I. GENERALITES SUR LES LIPIDES

Lipides : retrouvés dans la graisse ou l’huile, sous forme liquide, solide, ou de cire. Ils dérivent de l’acétate (CH3-COO- ) dont la forme active dans l’organisme est l’acétyl-CoA (CH3–CO∼SCOA) (= liaison riche en énergie) et peuvent suivre

2 voies : Acétate Acétogénines Acides Gras (AG) et lipides Dérivés isopréniques Acétogénine :

Polymérisation linéaire d’acétate Isoprène : Polymérisation linéaire ou non linéaire → c’est un intermédiaire ramifié dans la synthèse des dérivés isopréniques Dérivés isopréniques: conduisent à la synthèse de molécule physiologique comme les hormones stéroïdes et les vitamines liposolubles.

I.A. GENERALITES

Les lipides sont définis :

- Selon leur solubilité : composés à solubilité nulle ou faible dans l’eau, mais solubles dans les solvants organiques (chloroforme, éther, hexane…)

- Selon leur structure : dérivés naturels d’AG résultant de leur condensation avec des alcools ou des amines (la condensation formera une liaison ester ou amide) + cholestérol n’est pas un lipide au sens propre de la définition Un lipide est soit :

- Apolaire (lipide neutre) : maintien des lipides par des forces de Van der Waals ou des interactions hydrophobes (liaisons faibles).

- Amphiphile (amphipathique) : chaine carbonée d’AG fortement apolaire (queue) liée à une molécule polaire (tête) Isoprène

→ 3 Comportements dans l’eau :

- Couche lipidique en surface : la tête polaire du lipide est tournée vers l’eau

- Micelles sphériques: la tête polaire est tournée vers l’eau (ex : les micelles d’acides biliaires transportant le cholestérol et les vitamines liposolubles dans la circulation ou à travers la membrane intestinale)

- Liposomes et membranes cellulaires : les liposomes sont des vésicules à double couche et à noyau hydrophobe dont la structure est la même que celle des membranes cellulaires.

→ Classification :

- Lipides simples (homolipides)

- Lipides complexes (hétérolipides)

- Dérivés isopréniques

- Complexes lipidiques (lipoprotéines: véhiculent les lipides dans l’organisme, membranes cellulaires)

I.B. IMPORTANCE BIOLOGIQUE

Présents dans de nombreux aliments, ils occupent des fonctions biologiques essentielles, et représentent 18 à 25% de la masse corporelle (chez un adulte mince).

Fonctions biologiques essentielles :

- 2 grandes fonctions :

o Energétique → Triglycérides : un des carburants majeurs de l’organisme, constituent une forme compacte de réserve énergétique avec une valeur calorique élevée.(Lors de leur hydrolyse)

o Structurale → Lipoprotéines et membranes biologiques: les lipides sont leurs constituants essentiels grâce à leurs propriétés amphipatiques, ils assurent ainsi la protection des cellules.

- Autres rôles biologiques spécifiques:

Médiateurs de la signalisation cellulaire, médiateurs de la communication intercellulaire (sphingolipides, prostaglandines), hormones, acides biliaires, glycolipides, vitamines liposolubles (A, D, E, K)… L

II. LES ACIDES GRAS

AG = acides carboxyliques (R-COOH) avec pour radical R une chaine carbonée de longueur variable donnant le caractère hydrophobe de la molécule Caractéristiques communes :

o Composés monocarboxyliques (une seule fonction COOH)

o Chaine linéaire avec un nombre pair de carbones (C ≥4), parfois cyclique

o Saturés ou insaturés (avec un nombre de doubles liaisons maximales de 6 chez l’Homme)

Saturés : Absence de double liaison

Insaturés : Présence de double liaison (il peut y en avoir 1 seule ou plusieurs)

Dans l’organisme, les AG sont :

o Peu présents à l’état libre (2 – 3 %) car hydrophobes

o Stockés dans les triglycérides (ou les glycérides en général) ou liés à des protéines de transport :

- FABP, Faty Acid Blinding Proteins : spécifique des AG

- Albumine : non spécifique des AG, permet le maintien de la pression osmotique et le transfert de molécules non solubles à travers l’organisme

Longueur de la chaine :

o Courte : 4 – 6 C

o Moyenne : 8 – 12 C

o Longue : 14 – 20 C

o Très longue : 22 C et +

La longueur de la chaine est importante à connaître dans la recherche de pathologies.

II.A. AG SATURES (AGS)

Nomenclature : (à savoir vraiment par cœur pour retrouver les lipides dans les exercices)

il existe 3 façons de nommer un AG :

- Nom systématique : acide n-(nC)an oÏque (nom chimique)

Avec : n → AG normal,

(nC) → nombre de C

an → chaine saturée

- Symbole : Cn : 0 (0=chaine saturée) avec n le nombre de C

- Nom courant : en fonction de son origine

Exemple : acide n-octadécanoique, C18 : 0, Acide stéarique (dans la bougie : cire)

Tête polaire, fonction acide carboxylique, hydrophile

Queue apolaire, chaine carbonée, hydrophobe

Convention :

- COOH à droite car c’est le C1 : on numérote dans l’autre sens que celui de l’écriture

- α : nom du deuxième carbone (celui qui suit la fonction COOH),

β : nom du troisième carbone,

ω : nom du dernier carbone

Attention : Le premier carbone est donc celui de la fonction COOH, tandis que le carbone α est le premier carbone après la fonction carboxylique COOH donc le deuxième carbone de la chaîne !

Caractéristiques des acides gras saturés linéaire :

- AGS naturels : 4 à 32 C

- Source : animale, végétale, bactérienne

- AG plus fréquents : 14 à 20 C pour végétaux et animaux et 16 et 18 C chez l’Homme

➔ Acides gras saturés importants : tableau à savoir IMPERATIVEMENT pour le concours !!

• Nb carbone : C14 (chaine longue), Nom courant : Acide myristique : n-tétradécanoique (C14 : 0)
• C16 (chaine longue)= Acide palmitique : n-hexadécanoique (C16 : 0)
• C18 (chaine longue) = Acide stéarique (Retrouvé en constituant des bougies) : n-octadécanoique (C18: 0)
• C20 (chaine longue) = Acide arachidique : n-(e)icosanoique (C20 : 0)
• C24 (chaine très longue) = Acide lignocérique : n-tétracosanoique (C24 : 0)
• C26 (chaine très longue) = Acide cérotique (il s’accumule dans l’adrénoleucodystrophie) : n-hexacosanoique (C26 : 0)

« cos » est donc utilisé pour exprimer la vingtaine tandis que « déc » signifie la dizaine.

II.B. AG INSATURES (AGI)

Ils représentent plus de la moitié des AG chez les animaux et plantes.

Ils possèdent soit :

- 1 double liaison : ce sont des acides monoéniques (monoinsaturés)

- Plusieurs doubles liaisons : ce sont des acides polyéniques (polyinsaturés)

Une double liaison implique forcément une cassure de l’angle.

Règles générales des AGI :

- Au moins 16 C

- Chez l’Homme, les plus grands ont maximum 24 C et 6 doubles liaisons

- La 1 ère (ou seule) double liaison est souvent située entre C9 et C10

- Les doubles liaisons sont :

o Non conjuguées = en position malonique (séparées par un méthyl → = CH-CH2-CH=)

o En configuration CIS le plus souvent (angle de 120°, tournée vers le haut)

Petit point configuration cis et trans :

Forme Cis : les 2 radicaux R se trouvent du même côté de la double liaison.

Forme Trans: les 2 radicaux R se trouvent du côté opposé de la double liaison.

On indique la position de la double liaison par le premier carbone

1. Nomenclature des AGI

Nomenclature des acides gras insaturés : à savoir par cœur

Tableau des acides gras insaturés : à savoir par cœur pour le concours :

• nom systématique : Cis-9-hexadécènoïque (chaine longue) - Nom courant : Palmitoléique C16 : 1 (9) - Série et propriété : Chef de file ω7, non indispensable, couramment retrouvé dans glycérides et tissu adipeux Ne pas le confondre avec l’A. palmitique qui est un AG saturé.
• 18 : Cis-9-octadécènoïque (chaine longue) - Oléique C18 :1(9) - Chef de file ω9, non indispensable, le plus abondant dans l’organisme, se retrouve également dans les olives
• 18 : Cis, cis-9, 12-octadécadiènoïque (chaine longue) - Linoléique C18 : 2 (9,12) - Chef de file des ω6, indispensable, précurseur hormonal, formation de l’épiderme
• 18 : Tout cis-6,9,12-octadécatriènoïque (chaine longue) - γ-Linolénique C18 : 3 (6,9,12) - Série ω6, conditionnellement indispensable
• 18 : Tout cis-9,12,15-octadécatriènoïque (chaine longue) - α-Linolénique (ALA) C18 : 3 (9,12,15) - Chef de file des ω3, indispensable
• 20 : Tout cis-5,8,11,14-eicosatétraènoïque (chaine longue) - Arachidonique (AA) C20 : 4 (5,8,11,14) - Série ω6, conditionnellement indispensable, précurseur direct des eicosanoïdes, Il peut être représenté linéairement ou en cycle
• 20 : Tout cis-5,8,11,14,17- eicosapentaènoïque (chaine longue) - EPA C20 : 5 (5,8,11,14,17) - Série ω3, conditionnement indispensable
• 22 : Tout cis-4,7,10,13,16,19- docosahexaènoïque (chaine très longue) : DHA (cervonique) C22 : 6 (4,7,10,13,16,19) - Série ω3, indispensable car faible conversion à partir de l’ALA
• 24 : Cis-15-tétracosénoïque (chaine très longue) : Nervonique C24 : 1 (15) - Première double liaison en 15 : exception à règle « la première double liaison doit se trouver entre le 9ème et le 10ème carbone ». Série ω9, non indispensable, Présent dans la structure de la myéline (maintien des cellules nerveuses) → intérêt dans le traitement d’Alzheimer et de la sclérose en plaque, bénéfique pour le cerveau, Présent dans le lait maternel.
• 20 : Tout cis-8,11,14-eicosatrienoïque - Dihomo γlinolénique C20 :3 (8,11,14) - Série ω6
• 22 : Tout cis-4,7,10,13,16- docosapentaenoïque Osbond - DPA C22 :5 (4,7,10,13,16) - Série ω6
• 20 : Tout cis-icosatétraenoïque - Série ω3
• 22 :Tout cis-7,10,13,16,19- docosapentaenoïque - Clupanodonique DPA C22 :5 (7,10,13,16,19) - Série ω3 C22 : 5 comme l’Osbond mais position des doubles liaisons différentes

Acide Nervonique C24 : 1 (15) : synthèse particulière à partir de l’acide oléique C18 :1 (9) :

C18 :1 (9) + 4 carbones

C22 :1 (13) ou acide érucique + 2 carbones

C24 :1 (15) ou acide nervonique

ATTENTION : Indispensable = essentiel : l’organisme ne peut pas les synthétiser, ils doivent être apportés par l’alimentation car ils sont nécessaires au bon développement.

Non indispensable quand l’organisme est capable d’en assurer la synthèse.

Conditionnellement indispensable :soit leur précurseur est présent dans l’organisme et l’AG peut être synthétisé, soit leur précurseur est absent et l’apport par l’alimentation de l’AG devient primordial (un précurseur est un AG arrivant avant dans la filiation : voir suite du cours).

2. Série

• Elle est de la forme ωn : -

ω : dernier C de la chaîne aliphatique

- n : position de la 1ère double liaison (par rapport à la position de ω)

• Ou de la forme n-x (position de la 1ère double liaison en partant du CH3 terminal)

Exemple : acide palmitoléique → ici représenté en position trans ce qui est atypique.

Pour connaître le numéro de la série, on compte le nombre de carbone qui sépare le bout de la chaîne et la première insaturation* que l’on trouve.

Le comptage peut se faire de deux manières, mais cela revient au même :

- soit on compte à partir du dernier carbone (ω), et dans ce cas on arrête de compter les carbones à partir du moment où l’on tombe sur la première insaturation

- soit on compte en négatif (n-x), on a donc n pour le carbone ω, puis n-1 pour le suivant, et ainsi de suite. Dans ce cas, on arrête de compter une fois qu’on a « traversé » la première insaturation,

* PS : quand je dis « première insaturation », j’entends ici la première que l’on croise en remontant la chaîne de ω à COOH. En temps normal, la première insaturation est celle la plus proche du COOH.

3. Filiation des AGI

➔ Synthèse d’AG à partir d’un chef de file

L’ajout de carbones par les élongases lors de la filiation des AG se fait toujours par groupe de 2 carbones. A chaque fois que l’on rajoute les carbones cela décale les doubles liaisons.

Chez l’Homme il n’y a pas d’enzymes(désaturases) qui permettent d’introduire de doubles liaisons au delà du C9 (Δ9 désaturase) et il n’existe pas d’élongases capables d’allonger la chaîne d’un AG mono insaturé entre la double liaison existante et la fonction CH3 terminale. (Tout cela expliquant pourquoi certains AG sont indispensables et d’autres non)

Exemple de l’A. alpha linolénique : cette AG est composée de 3 doubles liaisons (9,12,15) dont 2 qui se situe dans la partie invariable (12 et 15). L’organisme ne peut donc pas les synthétisés, car il est impossible de rajouter une double liaison après 9, cet AG est donc un AG indispensable (il doit être apporté par l’alimentation).

On définit 4 familles d’AGI (utilisées en diététique)

- ω3 ou n-3

- ω6 ou n-6

- ω7 ou n-7

- ω9 ou n-9

4. Rôles physiologiques des AG ω3 et ω6 :

Les ω3 jouent un rôle important dans :

- Le développement cérébral

- La vision (prévention de la DMLA, Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age)

- La prévention des maladies cardiovasculaires

Les Inuites présentent moins de maladies cardiovasculaires en raison de leur alimentation à base de poissons riches en ω3.

Les ω3 et ω6 sont essentiels pour la constitution et l’intégrité des membranes cellulaires, le développement cérébral et le fonctionnement du système cardiovasculaire.

Ces 2 familles sont en compétition au niveau des Δ6 et Δ5 désaturases (enzymes).

La balance est en faveur de la voie métabolique dont le précurseur est le plus biodisponible.

EX : excès d’ω6 favorise la synthèse des ω6 donc favorise la synthèse du DPA au détriment du DHA et de l’EPA.

Lors de l’allaitement et de la grossesse, les apports recommandés en DHA et EPA sont de 500mg par jour (dont minimum 300mg de DHA). S’il y a un déficit pendant la grossesse ou l’allaitement le fœtus ou bébé aura des problèmes de développement (notamment un mauvais développement cérébral).

Le DHA est un constituant essentiel des membranes et l’ω3 le plus abondant dans le cerveau (notamment le cortex cérébral) et la rétine. Il est également présent dans pratiquement tous les organes, dont le cœur et les vaisseaux sanguins et joue un rôle préventif dans la DMLA (Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age).

Les AG polyinsaturés à 20 atomes de carbones sont responsables de la formation des prostaglandines et des leucotriènes :

• Dans la série ω6,

• L’acide dihomo-ϒ-linolénique C20: 3 (8, 11, 14) est précurseur des prostaglandines de série 1 et des leucotriènes de série 3

• L’acide arachidonique C20 : 4 (5, 8, 11, 14) est précurseur des prostaglandines de série 2 et des leucotriènes de série 4.

• Dans la série ω3,

• L’EPA C20 : 5 (5, 8, 11, 14, 17) est précurseur des prostaglandines de série 3 et des leucotriènes de série 5.

5 Rôles physiologiques des ω3 et des ω6 :

L’alimentation occidentale est trop riche en ω6 et trop pauvre en ω3 :

- Rapport ω6/ω3 en France : 15 (soit 15/1)

- Recommandations : rapport ω6/ω3 : 1-4/1

ω3 :

- Acide α-linolénique : huiles soja, colza, lin (bon pour la santé)

- EPA : poissons et huiles marines, lait maternel

ω6 :

- Acide linoléique : huile de tournesol, mais et d’arachide

- Acide dihomo-ϒ-linolénique : huile de bourrache et d’onagre

- Acide arachidonique : viande rouge, foie, œufs, lait maternel

A savoir que plus un AG a de double liaison, plus il s’oxyde.

II.C. AG ATYPIQUES (« CAS PARTICULIERS »)

• AG à nombre impair de C :

l’acide undécylénique → 11 carbones, retrouvé dans le sébum des cheveux dès la puberté, c’est un anti-fongique naturel (action contre la teigne)

• AG à doubles liaisons en TRANS :

l’acide élaïdique C18 : 1 (9) → isomère TRANS de l’acide oléique

• AG hydroxylés : essentiellement dans le système nerveux

o Acide α-hydroxy-lignocérique = acide cérébronique (C24: 0, avec une fonction OH en C2= α)

o Acide α-hydroxy-nervonique (C24 : 1 (15), avec une fonction OH en C2)

• AG cycliques : les prostaglandines

II.D. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES DES AG

Elles dépendent de la longueur de la chaîne carbonée et du degré d’insaturation.

1. Solubilité

- La solubilité dans l’eau diminue avec l’augmentation du nombre de C

- La solubilité dans l’eau augmente quand le nombre de doubles liaisons augmente

Petite analogie qui m’avait bien aidé à le retenir : Imaginez-vous que les carbones sont des bouées (qui flottent donc font diminuer la solubilité) et que les doubles liaisons sont des cailloux (qui coulent donc se mélangent et font augmenter la solubilité)

2. Point de fusion

Il s’agit de la température permettant le passage de l’état solide à l’état liquide.

Pour les AG saturés → le point de fusion augmente avec le nombre de C de l’AG : + il y a de C, + il faut une température élevée pour devenir liquide

o nC <10 : liquide à T° ambiante

o nC >10 : solide à T° ambiante

Les chaines adjacentes des AG s’associent par liaisons de Van der Waals(liaisons faibles). Ainsi le nombre de liaisons augmente avec le nombre de C. L’énergie nécessaire à la fusion est donc plus élevée.

Pour les AG insaturés, la température de fusion diminue avec donc l’AG est plus facilement liquide avec :

o Le nombre d’insaturations

o La configuration cis (car cassure de la chaîne) par rapport à Trans.

Remarque : Les AG insaturés dans les membranes maintiennent la fluidité de la membrane car ils sont liquides à plus faibles température. De plus, il y a moins d’interactions par liaisons de VdW et une plus grande flexion de la chaîne.

3. Conformation des AG

• Les AG saturés :

- Sont rangés en série dans les membranes

- Entraînent une rigidité dans les membranes et des échanges figés de par leur proximité

- L’angle entre deux liaisons simples est d’environ 109°

• Les AG insaturés :

- Occupent plus de volume en raison des cassures dues aux doubles liaisons (30°) entrainant une fluidité membranaire (ceci est valable pour les configurations cis qui permettent l’activité biologique, tandis qu’en configuration trans, on peut considérer que c’est comme un AG saturé)

- Sont retrouvés dans les lipides membranaires pour le maintien de la fluidité qui permet les échanges entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule

Forme cis : point de fusion moins élevé

Forme trans : point de fusion élevé

5 Propriétés dues aux doubles liaisons

5.1. Hydrogénation

= Passage d’un AG insaturé à un AG saturé par addition d’atomes d’hydrogène (mauvais pour la santé).

S'il y a une augmentation d’hydrogène, il n’y a plus besoin d’une double liaison sur le carbone, la double liaison se casse donc, l’AG devient saturé.

5.2. Dérivés dihalogénés

= Procédé d’évaluation de l’insaturation d’un AG par addition d’iode (I2).

Une molécule d’iode se fixe sur chaque insaturation.

Indice d’iode : masse d’iode en gramme qui est fixée par 100g de lipides (augmente avec le nombre de doubles liaisons)

5.3. Isomérisation

= Passage d’une configuration cis à trans par chauffage par exemple des aliments (pizzas, fritures...).

40% des acides gras trans proviennent des produits de panification et de la viennoiserie industrielle, des biscuits, des plats cuisinés et des barres chocolatées.

Cela augmente le taux de LDL-cholestérol et est associé au risque de décès par arrêt cardiaque (exemple de l’acide élaïdique obtenu par traitement industriel des huiles végétales et animales).

Dans certains pays, la réglementation impose de ne pas dépasser une teneur en AG trans de 2% dans les huiles et les graisses en raison des risques de maladies cardiovasculaires associés, l’augmentation de 5% de la consommation de graisses trans augmente les risques coronaires de 93%. .

Ces derniers sont également retrouvés dans les produits laitiers mais pas de recommandation sur la diminution de leur consommation car les produits laitiers sont importants de par leur teneur en calcium (exemple de l’acide vaccénique (C18 : 1 trans (ω7)), principal AG du lait d’origine humaine

5.4. Oxydation

➢ Chimique

= Rupture de la molécule au niveau des doubles liaisons par l’action d’oxydants puissants (acide nitrique), formant une molécule de monoacide et des molécules de diacides.

Cette technique permet de déterminer la localisation des doubles liaisons.

Retenez bien, que l’indice d’iode permet de déterminer le nombre de double liaison et l’oxygénation de déterminer leur position.

➢ Peroxydation lipidique

= Rancissement des graisses et huiles avec formation d’aldéhydes (odeurs) et d’acides (toxiques).

➢ Oxydation biologique et peroxydation lipidique

Réaction de FENTON :

Les membranes cellulaires sont la 1 ère cible des radicaux libres circulants (RL). Le système nerveux est très sensible aux RL et à la peroxydation car il est riche en lipides et AG insaturés et consomme beaucoup d’O2, il a peu de défense anti oxydante. Cette oxydation est favorisée par Fe2+ : Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH- + OH

Cette réaction nécessite de l’O2, un lipide et des RL qui l’entretiennent et forment un peroxyde de type LOOH.

Les produits principaux résultant de la peroxydation lipidique sont :

- Malondialdéhyde (MDA), marqueur du dosage du stress oxydant

- 4-hydroxynonénal (4-HNE)

Ces produits sont aussi des oxydants génotoxiques (= toxique pour l’ADN) et carcinogènes(= qui peut causer un cancer) lorsqu’ils se couplent à des acides aminés.

➔ Origine des radicaux libres :

o Chaîne respiratoire mitochondriale (anion superoxyde O2 - ), médicaments, toxines, rayonnements ionisants (radiothérapie : création de radicaux libres agissant sur les constituants cellulaires et sur les cellules cancéreuses) ...

➔ Système de détoxification des RL :

o Protéines non enzymatiques :

➢ Glutathion (Glu-Cys-Gly)

➢ Vit C

➢ alpha-tocophérol (vit E) : 1 ère ligne de défense contre la peroxydation lipidique, retrouvée dans les membranes et les lipoprotéines

La vitamine C et E sont de très bonnes vitamines efficaces contre le stress oxydant

o Enzymes :

➢ Superoxyde dismutase cytoplasmique et mitochondriale qui élimine l’anion superoxyde mais qui forme du H2O2 (peroxyde d’hydrogène)

➢ Catalase, glutathion peroxydase (détoxification de H202)

➔ Devenir des lipides oxydés :

o Non éliminé par voie normale, pris en charge par des récepteurs « éboueurs » présents sur les macrophages. Les lipides oxydés ont un rôle important dans la formation de plaque d’athérome.

➔ Bilan de stress oxydant :

o Le MDA est dosé dans la circulation sanguine car marqueur de stress oxydant et en cause dans l’hypertension artérielle et le diabète

o Le dosage de l’activité de la superoxyde dismutase et du glutathion permet la mesure des défenses antioxydantes.

III. LES EICOSANOIDES

III.A. GENERALITES

- Famille complexe

- Nombreuses molécules à 20 C dérivées d’AG insaturés dont l’acide arachidonique principalement.

- Petites molécules diffusibles (soluble dans la circulation sanguine), médiateurs de la signalisation intercellulaire (= mécanisme par lequel les cellules communiquent entre elles) + intracellulaire.

- Interviennent dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques.

- Effet local (autocrine et paracrine) ou hormonal dépendant de leur durée de vie :

o Autocrine : action sur les cellules qui les ont sécrétés

o Paracrine : action sur les cellules proches de celles qui les ont sécrétés

o Endocrine (hormonal) : action à distance en passant par la circulation sanguine

A partir de l’acide arachidonique il y a 2 voies de synthèse en compétition :

➔ La voie de la cyclo oxygénase (Cox) : cyclique → Prostanoides de série 2 (prostaglandines, prostacycline, thromboxanes

➔ La voie de la lipo-oxygénase : linéaire → Leucotriènes de série 4

Elles sont donc en compétition car elles partagent le même précurseur.

III.B. LES PROSTANOIDES

Composés dérivés d’AG cycliques en C20, insaturés et oxygénés à propriétés locales ou hormonales, qui sont ubiquitaires mais avec des différences quantitatives et qualitatives en fonction des tissus.

Les prostanoïdes peuvent être des prostaglandines, des prostacyclines ou des tromboxanes.

Prostanoïdes vient de « prostanos » qui veut dire liquide séminale.

1. Structure

Les prostaglandines et prostacyclines dérivent de l’acide prostanoïque (structure de base à laquelle on rattache ces éléments).

Les thromboxanes dérivent de l’acide thrombanoïque.

➢ Les prostaglandines (PG) Elles sont formées :

- 1 cycle pentagonal : définit le type de PG (A à I)

- 2 chaines latérales avec 1 à 3 doubles liaisons : définissent la série

Les différentes prostaglandines :

• 6 PG primaires : PGE1, PGE2, PGE3, PGF1 alpha, PGF2a, PGF3a

• PG secondaires: A, B, C, D (résultent de la déshydratation oxydative des PGE)

→ elles n’ont pas d’action physiologique

➔ Répartition ubiquitaire, avec ≠ qualitatives et quantitatives

➢ Les prostacyclines

PGI2: prostacycline (= prostaglandine I2)

→ 2 cycles : un à 5C (pentagonal) et un à 4C

➢ Les thromboxanes

- Présence d’un cycle oxane (= cycle éther hexagonal (6C))

Les 2 principaux : TXA2 et TXB2

A noter que les chaînes latérales des prostaglandines et thromboxanes sont une à l’avant et une à l’arrière.

2. Biosynthèse des prostanoïdes de série 2

Exemple de PGE2 (pas de fonction OH en C9 mais une cétone)

Etape 1 :

o Libération de l’acide arachidonique présent en position 2 des phospholipides membranaires (souvent phosphatidylinositol) grâce à la phospholipase A2 (PLA2 Ca2+ -dépendante), dépendante de stimuli hormonaux ou nerveux

Etape limitante de la biosynthèse en conditionnant la vitesse de la voie

Etape 2 :

o Formation de PGH2 et d’endoperoxydes instables sous l’action de la PGH2 synthase qui comprend 2 activités (car elle a 2 sites catalytiques) :

➢ Cyclo oxygénase (COX) : isoenzymes qui permettent de former le cycle PGG2, intermédiaire de durée de vie courte. Il existe 2 cyclo oxygénase importantes :

• Cox 1 : constitutionnelle (= présente en permanence, petit niveau de fond), physiologique, présente dans le réticulum endoplasmique (RE)
• Cox 2 : inductible, activée si inflammation et par les cytokines, présente dans les membranes nucléaires et responsable de la synthèse des prostaglandines médiateurs de l’inflammation

➢ Endoperoxydase : permet de former PGH2 à partir de PGG2

Etape 3 :

o A partir de PGH2, synthèse des différentes PG : PGE2, PGF2α, PGI2, TXA2 par des PG synthétases spécifiques des produits.

PGH2 est un endoperoxyde instable car c’est un intermédiaire dans la biosynthèse des prostanoïdes de série 2. PGG2 a une ½ vie très courte…

3. Actions biologiques

Actions communes aux prostanoïdes :

- Liaison à des récepteurs membranaires spécifiques.

- Rôle majeur dans la vasoconstriction/dilatation des muscles lisses (vaisseaux, poumons, utérus, intestin) → stimulation ou inhibition suivant le composé.

- Contraction des muscles lisses.

• PGF2a :

o La plus active sur l’utérus car ocytocique (stimule la contraction du muscle utérin) → rôle dans le déclenchement du travail, et lors d’avortement thérapeutique.

• PGE2 :

o Déclenchement d’accouchement

o Système cardiovasculaire : vasodilatatrice (hypotensive), augmente la fréquence cardiaque

o Réaction inflammatoire : responsable des quatre signes cardinaux (rougeur, gonflement, douleur, chaleur), hyperperméabilité vasculaire (recrutement des polynucléaires neutrophiles)

o Protecteur gastrique : inhibe la production d’HCl et stimule la production du mucus protecteur

o Fonction rénale : permet le transport d’électrolytes et donc l’augmentation du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire

• PGI2 :

o Sécrétée au niveau des cellules endothéliales

o Antiagrégant plaquettaire

o ↓ PA (pression artérielle) par inhibition de la vasoconstriction artériolaire

o Antagoniste des thromboxanes Les lipides

Antiagrégant = Anticoagulant

Normalement il n’y a pas de dosage possible des PG car leur durée de vie est très courte, donc leur concentration dans la circulation sanguine est très faible.

• TXA2 :

o Sécrétée au niveau des cellules endothéliales et plaquettes

o Agrégant plaquettaire impliqué dans la formation de thrombus et déclencheur de la coagulation

o ↑ la pression artérielle par vasoconstriction

o Antagoniste des PGI2

Remarque : intérêt du remplacement de la viande par du poisson dans l’alimentation

EPA

o ↑ synthèse des PGI3, PGE3 (action anti-agrégante) et TXA3 (peu thrombogène)

o Inhibe la synthèse des séries 2 (TXA2) à partir de l’acide arachidonique et donc diminue le risque de thrombose et de maladies cardiovasculaires

4. Inhibiteurs de la synthèse des prostanoïdes

➔ A l’étape 1 : Les corticoïdes et les antipaludéens inhibent la PLA2 par stimulation de la lipocortine, empêchant la libération d’acide arachidonique.

➔ A l’étape 2 : Les AINS et le paracétamol empêchent la synthèse de PGH2 par inhibition du site catalytique peroxydase.

Exemple de l’aspirine : Elle acétyle de manière irréversible un résidu sérine présent dans le site actif de la COX pour bloquer la voie de synthèse d’où l’effet anti-inflammatoire.

L’inhibition du site actif de la cyclooxygénase empêche la transformation.

Les anti-inflammatoire inhibent :

• COX 2 = inhibition de la douleur, de l’inflammation, des rhumatismes

• COX 1 = perturbation de la coagulation sanguine, brûlures gastriques à effets indésirables

Ainsi, on essaie de développer des inhibiteurs sélectifs de COX2 (coxid) utilisés dans le traitement de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde.

➔ À l’étape 3 : La formation des différentes prostaglandines est altérée par des inhibiteurs spécifiques des enzymes conduisant à ces prostaglandines.

III.C. LES LEUCOTRIENES

1. Généralités

« Leuco » : globule blanc,

« triène » : trois doubles liaisons (mais c’est faux attention 4 doubles liaisons !!!!!!!!)

Les AG polyinsaturés (acide arachidonique (AA), EPA, acide dihomo-ϒ-linolénique) peuvent être oxydés par des lipo-oxygénases (5, 12, 15) spécifiques pour former des hydroperoxydes en C5, C12 et C15.

Seule la 5-lipo-oxygénase conduit à la synthèse des leucotriènes.

Ils sont constitués :

- 1 chaine linéaire insaturée, avec 4 doubles liaisons et 20C

- 2 substituants polaires dont une fonction OH

- Issus essentiellement du métabolisme oxydatif de l’acide arachidonique 2.

Rôles biologiques

Rôle peu important en physiologie et pathologie.

- Leucotriène A4 (LTA4) : intermédiaire très instable

- Leucotriène B4 (LTB4) : agent chimiotactique (= attire des molécules) et agrégant

- Leucotriène C4, D4, E4 : SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) : libérées par les leucocytes, mastocytes, plaquettes, macrophages, ils sont Impliqués dans les processus inflammatoires, la réaction d’hypersensibilité immédiate, les réactions anaphylactiques (allergies), l’asthme…

Des inhibiteurs de la 5-lipo-oxygénase sont utilisés dans le traitement de l’asthme

Les actions biologiques sont opposées entre les leucotriènes de série 4 et 5.

Par exemple, les LTB5, C5 ont une action anti-inflammatoire (synthétisés à partir de EPA). De plus, l’EPA est lui aussi (comme l’acide arachidonique) libéré de la membrane par la phospholipase A2. L

IV. LES LIPIDES SIMPLES

Les lipides simples sont des homolipides composés uniquement de C, H et O.

Ce sont des esters d’AG classés en fonction de l’alcool :

- Acylglycérols (=glycérides) : ester de glycérol, retrouvés essentiellement dans les graisses de réserve

- Cérides (alcools gras) : esters d’alcool à longue chaine

- Stérides (alcools polycycliques) : esters de stérol

Acide (ici acide gars) + alcool → ester + H2O

IV.A. LES GLYCERIDES

1. Glycérol

Double origine : hydrolyse des glycérides ou de la glycolyse.

Solubilité : soluble dans l’eau et les alcools, insoluble dans les solvants hydrophobes des lipides

Trialcool, 3 fonctions alcool : 3 positions d’estérification (numérotation de haut en bas)

En gros pour vous expliquer un peu plus clairement, il existe une structure de base : le glycérol. Sur chaque fonction alcool du glycérol peut se fixer 1 AG grâce à une liaison ester, le tout formant un Glycéride.

Lors d’une hydrolyse, il y a coupure de la liaison ester, donc libération de l’AG et du glycérol.

Glycéride = AG (de 1 à 3) + Glycérol

2. Nomenclature

2 critères sont à prendre en compte :

• La nature des AG :

o Glycéride homogène : un seul type d’AG

o Glycéride hétérogène (mixte) : plusieurs types d’AG

Il s’agit souvent des C16 : 0, C18 : 0 et C18 : 1(9), situés en position 2.

• Le nombre et la position des estérifications :

o Monoglycérides (α ou β)

o Diglycérides (αα’ ou αβ)

o Triglycérides

Quand l’AG se fixe sur le carbone, il y a libération d’une molécule d’H2O avec formation d’une liaison ester.

Nomenclature sn (numérotation spécifique) :

A noté que l’AG en position 2 est souvent insaturée.

Attention :

- Le GLYCEROL est soluble dans l’eau.

- Le GLYCERIDE (glycérol + AG) est insoluble dans l’eau car il perd ses fonctions libres hydroxyle et A. carboxylique.

La forme compacte en diapason des triglycérides est une forme de réserve énergétique.

3. Propriétés physiques

- Solubilité : Ce sont des lipides neutres très apolaires, très hydrophobes (car les fonctions hydroxyle ou acide carboxylique ne sont plus libres)

o Insolubles dans l’eau

o Très solubles dans les solvants les plus apolaires (Permet de séparer les triglycérides des phospholipides)

- Point de fusion

o Augmente avec la longueur de la chaîne

o Diminue avec le nombre d’insaturations

- Conformation

o Etat solide (organisé) : molécules compactes en forme de diapason (gain de place)

o Etat liquide : molécules étalées avec des angles entre les différents AG

4. Propriétés chimiques

➢ Hydrolyse chimique (acide)

Le traitement acide clive les fonctions esters.

Exemple : TG (triglycéride) + acide →Glycérol + 3 AG

➢ Hydrolyse enzymatique

Les triglycérides sont hydrolysés par des lipases (ce sont des estérases agissant sur les fonctions ester) en présence de cofacteur (co-lipase) et de sels biliaires (agents émulsifiants, dont la production est insuffisante en cas d’affection hépatique). Il existe 3 types de lipases chez l’homme :

- La lipase pancréatique : elle coupe une des fonctions esters (libération d’un diacylglycérol) puis une autre (libération de 2 AG libres et d’un 2-monoacylglycérol). Elle hydrolyse les AG en alpha et alpha’. Elle agit sur les triglycérides exogènes.

- La lipase hépatique (foie) : hydrolyse les lipoprotéines de type LDL et HDL. Elle agit sur les triglycérides endogènes.

- La lipoprotéine lipase (régulées par les hormones) : hydrolyse les lipoprotéines et libère les TG, le cholestérol, les phospholipides... tient compte du point de fusion des AG qui le constituent

Les sels biliaires sont synthétisés au niveau hépatique et favorise avec la co-lipase, l’activité de la lipase.

Si les sels biliaires sont insuffisants = stéatoné = mauvaise digestion des graisses. Il est important d’émulsionner les graisses pour faciliter l’action des enzymes.

➢ Oxydation

Rancissement des graisses par peroxydation des AG insaturés contenus dans les glycérides (libération d’aldéhydes et d’AG volatils (goût et odeur)).

IV.B. LES CERIDES (CIRE)

Ce sont des monoesters d’AG et d’alcools aliphatiques à longue chaîne.

Aliphatique : corps gras a chaine ouverte, non cyclique, en opposition au composé aromatique cyclique.

La longueur des chaînes carbonées varie de C14 à C30 pour l’AG et de 16 à 36 carbones pour l’alcool gras. Ce sont des composés :

- Très apolaires, solides à température ambiante, leur température de fusion est élevée (car ils ont beaucoup de carbones).

- Qui constituent les revêtements de protection des oiseaux, animaux marins, feuilles, fruits, bactéries... et sont très utilisés dans les cosmétiques (palmitate de cétyle = blanc de baleine), enduits et encaustiques

- PAS DE CERIDE CHEZ L’HOMME, l’homme ne les métabolise pas.

IV.C. LES STERIDES

Ce sont des esters d’AG et de stérols. Le stérol est le produit de la condensation de 4 cycles dont l’hydroxyle (OH) est une fonction alcool secondaire toujours à la même position. Le plus représentatif est le cholestérol.

Attention : le cholestérol n’est pas vraiment un lipide car il n’est pas formé d’au moins un AG, c’est un dérivé isoprénique. Lorsqu’il est estérifié par un AG, il devient un lipide.

V. LES LIPIDES COMPLEXES (HETEROLIPIDES)

Ce sont des esters d’AG et d’alcool + 1 (ou plusieurs) hétéroatomes (N, S, P).

On les divise en 2 classes :

- Les glycérophospholipides : c’est le glycérol qui fixe les AG

- Les sphingolipides : c’est une base sphingoïde (dialcool aminé) qui fixe les AG

Rôles biologiques :

o Constituants des membranes cellulaires

o Signalisation cellulaire

o Grande importance au niveau cérébral

V.A. LES GLYCEROPHOSPHOLIPIDES

1. Définition & structure

Ils contiennent du glycérol dont :

- 1 des fonctions alcool I (C3) est estérifiée par l’acide phosphorique

- Les 2 autres fonctions alcool sont estérifiées par un AG

- 1 alcool aminé (=polyalcool) est estérifié sur une des fonctions acides de l’acide phosphorique

Le glycérophospholipide le plus simple, et donc le précurseur de tous, est l’acide phosphatidique = 1, 2 diacyl sn-glycérol-3- phosphate = acide α glycérophosphorique. Il est très rare à l’état naturel (utilisé pour les synthèses biologiques)

C’est le squelette de tous les glycérophospholipides.

2. Classification des glycérophospholipides

Elle se fait en fonction du 2 ème alcool estérifié par l’A. Phosphorique. (PAS DU GLYCEROL) leur conférant des propriétés spécifiques :

- Dérivés d’alcools aminés

- Dérivés de polyols non azotés

➢ Les dérivés d’alcool aminés (ajout d’un alcool avec une fonction amine)

o Phosphatidylcholine (PC) = 3-sn-phosphatidylcholine = 1,2 diacyl sn-glycérol-3-phosphocholine

- Lécithines (petit nom de la PC, retrouvé dans jaune d’œuf, rôle liant)

- Glycérophospholipides quantitativement majeurs dans l’organisme et le plus abondant dans les membranes cellulaires

- Le 2ème alcool est la choline

- L’AG en R1 : généralement, AG saturé en C16 ou C18

L’AG en R2 : généralement, AG mono ou polyinsaturé

- Molécule amphipathique (1 pôle hydrophile (groupement polaire) et 1 hydrophobe (AG)), participant à l’organisation des membranes cellulaires

- Molécule amphotère : 1 fonction acide (acide phosphorique) et 1 fonction basique (ammonium IV de la choline)

- Réserve de choline et de groupements méthyle

- Le 1,2-dipalmitoyl-sn-glycérol-3-phosphocholine (phosphatidylcholine avec 2 acides palmitiques estérifiés au niveau de R1 et R2) joue un rôle important en tant que surfactant pulmonaire lors des syndromes de détresse respiratoire du nouveau-né.

NB : Amphipatique = amphiphile (= à la fois un groupement hydrophile et un groupement hydrophobe)

Cette propriété est fondamentale dans la constitution des membranes.

Amphotère (capable de se combiner aux acides comme aux bases, groupement acide et basique).

o Phosphatidyléthanolamine (PE) = 3-sn-phosphatidyéthanolamine

- Céphalines (petit nom), abondante dans le cerveau

- Le 2ème alcool est l’éthanolamine

- Molécule amphipathique et amphotère (charge acide du phosphate et charge basique de la fonction amine)

o Phosphatidylsérine = 3-sn-phosphatidylsérine

- Céphalines, abondante dans le cerveau

- Le 2ème alcool est une sérine

- L’AG en R1 : généralement l’acide stéarique C18 :

- L’AG en R2 : généralement l’acide oléique C18 : 1(9)

- Molécule amphipathique et amphotère

- Caractère acide marqué car 2 fonctions acides (P et COOH)

➢ Les dérivés de polyols (polyalcools non azotés, sans fonction amine)

Explication nomenclature :

- 3 sn phosphatidyl : acide phosphorique en C3 du glycérol

- Numéro devant les () : numéro du carbone lié à l’acide phosphorique

o Phosphatidylinositol (PI) = 1-(3-sn-phosphatidyl) inositol

- Inositides

- Se situe sur la face interne des membranes

- Le 2ème alcool est un inositol

- L’AG en R1 : généralement l’acide stéarique C18 :0

L’AG en R2 : généralement l’acide arachidonique

➢ Une PLA2 peut hydrolyser l’AG en R2 pour conduire à la formation de prostaglandines

- Ajout possible de groupements phosphate issus de l’ATP par une phosphatidylinositol kinase membranaire pour former un di- ou triphosphoinositide de type phosphatidylinostitol-4, 5- bisphosphate (PIP2), phosphoinositides surtout situés à la face interne des membranes plasmiques pour libérer des médiateurs de la signalisation intracellulaire lors de leur hydrolyse

L’hydrolyse du PIP2 par la phospholipase C libère des médiateurs de la signalisation intracellulaire :

➢ 1 inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) : mobilise le Ca2+ intracellulaire et active des enzymes calcium-calmoduline-dépendantes

➢ 1 diacylglycérol (DAG) : active une protéine kinase C membranaire, à l’origine d’une cascade de signalisation.

o Phosphatidylglycérol = 1-(3-sn-phosphatidyl) sn-glycérol

L’alcool est le glycérol lui-même.

- Le 2ème alcool est un glycérol

- Structure : acide phosphatidique + glycérol sur le groupement phosphate

Le phosphatidylglycérol possède un rôle dans la composition du surfactant pulmonaire qui recouvre la face interne des alvéoles pulmonaires pour permettre de maintenir la tension superficielle et d’éviter le collapsus des alvéoles lors de l’entrée de l’air.

Chez les prématurés: les alvéoles sont immatures entrainant un syndrome de détresse respiratoire par manque de surfactant. On donne aux prématurés du phosphatidylglycérol comme traitement.

o Diphosphatidylglycérol = 1,3bis(3-sn-phosphatidyl) sn-glycérol = cardiolipide (=cardiolipine)

- Le 2ème alcool est un glycérol lié à un acide phosphatidique

- Structure : acide phosphatidique + glycérol + acide phosphatidique

- Présent dans la membrane interne des mitochondries lié à la cytochrome C oxydase (enzyme) de la chaîne respiratoire. Présent dans le cœur.

- Responsable de la forte imperméabilité de la membrane interne aux protons

- Rôle au niveau de la mort par apoptose où il y a une étape mitochondriale de libération de cardiolipide.

- Le syndrome des anti-phospholipides(maladie auto-immune) se caractérise par la présence d’auto-anticorps circulants antiphospholipides (essentiellement anticardiolipides...) provoquant des thromboses artérielles ou veineuses (AC présents chez 10% des femmes faisant des fausses couches à répétition).

- Présence de 4 AG (2 par Acide Phosphatidique)

→ Par ordre décroissant d’abondance chez l’homme : Lécithines > Céphalines > Inositides (très actives)

➢ Les glycérophospholipides modifiés

• Lysoglycérophospholipides

- Ces molécules ont subi l’action d’une phospholipase.

- On retrouve ces molécules dans l’organisme :

1) Soit en tant qu’intermédiaire du métabolisme de glycérophospholipide.

2) Ils sont aussi formés sous l’action des venins d’abeilles, de serpents etc... qui vont avoir un effet très toxique voire mortel. En effet, on retrouve une PLA2 neurotoxique dans ces venins ce qui entraine la formation de LysoGLPs dans la membrane et conduit à une désorganisation. Ainsi les venins sont des puissants agents hémolytiques et cytotique.

- De plus dans la membrane, très souvent on retrouve l’acide arachidonique en position 2 des phospholipides. Ainsi, l’action de la PLA2 entraine une libération acide Arachidonique. Cela explique l’effet extrêmement inflammatoire de la piqure d’abeille ou de serpent.

• Acide Lysophosphophatidique (LPA)

- Cette molécule résulte de l’hydrolyse d’un lysophosphatidylcholine sous l’action d’une enzyme nommé autotaxine.

- En effet, l’autotaxine est une enzyme enchâssée dans la membrane et possédant une action phospholipase D spécifique aux lysophospholipides d’où le nom de lysophospholipase D.

- Ainsi l’autotaxine va venir agir sur une 2-lysophophatidylcholine ce qui va former Acide Lysophosphophatidique (LPA) dont l’acide gras est l’acide oléique C 18 :1

- Le LPA joue un rôle dans la signalisation cellulaire. En effet il est capable de se lier a des récepteurs couplés aux protéines G et il va avoir une action mitogène (= permet la multiplication cellulaire et va être impliqué dans la cicatrisation)

➢ Dérivés éther-oxydes

• Plasmalogènes : = alkénylphosphatides ou etherphospholipides

Structure :

- L’acide gras se trouvant en position sn-1 du glycérol est changé par un alcool gras insaturé lié par une liaison étherényl

- Alcool gras en R1 : généralement C16 : 0, C18 : 0 ou C18 : 1

- L’AG poly-insaturé en R2 : principalement le DHA (le plus fréquent) ou l’acide arachidonique

- Les principaux sont la plasménylcholine et la plasményléthanolamine

Rôles :

- Présents dans la rétine et le cerveau (à éthanolamine) , le cœur (à choline) , le muscle, les macrophages et la glande thyroïde

- Le DHA est l’acide gras le plus abondant dans les plasmalogènes de la rétine qui diminue dans de la DMLA (dégénérescence maculaire lié à l’âge)

- Protection des membranes cellulaires contre stress oxydant en piégeant l’iode en excès dans la thyroïde et en piégeant les radicaux libres

- Synthétisés dans le peroxysome

- Interviennent dans la sclérose en plaque (maladie démyélinisant avec perte de plasmalogènes à éthanolamine)

• Platelet Activating Factor (PAF) : = alkylphosphatides ou PAF-acéther

Structure :

- Estérification d’un alcool gras saturé à la place d’un acide gras (liaison etheroxyde)

- Présence sur le carbone 2 d’une fonction acétyle au lieu d’un acide gras

Rôle :

- Produit par les leucocytes

- Médiateur intracellulaire : induit l’agrégation plaquettaire

- Active la Phospholipase C

- Sert à la contraction des fibres musculaires lisses (bronches, utérus)

- Vasodilatateur (conduit à une hypotension)

- Intervient dans la réaction inflammatoire (augmentation du chimiotactisme des éosinophiles, neutrophile, et la perméabilité vasculaire)

3. Propriétés chimiques

➢ Hydrolyse par voie chimique

- Hydrolyse alcaline (OH-) (clivage par une base) : clivage uniquement des liaisons esters au niveau des AG (liaison entre glycérol et AG)

- Hydrolyse acide (H+) (clivage par un acide) : clive toutes les liaisons esters ou phosphodiester (entre AG et glycérol, entre P et glycérol, entre P et choline par ex…) → Permet l’élimination des glycérophospholipides d’un mélange de phospholipides membranaire

➢ Hydrolyse enzymatique par les phospholipases

- Réalisée par des phospholipases PLA1, PLA2, PLB, PLC, PLD

Exemple pour une phosphatidylcholine : A savoir par cœur :

La phospholipase 1 (PLA1) : clive le 1er AG → formation d’une lysolécithine (=lysophosphatidylcholine)

PLA2 (présente dans les venins) : clive le 2ème AG → formation d’une lysolécithine

PLB : possède une activité A1 et A2, agit souvent sur une lysolécithine après PLA2 ou PLA1

Si on a coupé au niveau de A2 PLB coupe au niveau de A1 et inversement, elle a donc soit une activité A1, soit une activité A2.

PLC (phosphodiestérase) : clive en amont du phosphate →formation d’un diacylglycérol (DAG) + une phosphorylcholine (=phosphocholine)

PLD (phosphodiesterase) : clive en aval du phosphate →formation d’un acide phosphatidique + une choline

Exemple pour un cardiolipide :

PLC : libère 2 DAG + 1 glycérol avec 2 phosphates

PLD : libère 2 acides phosphatidiques + un glycérol

4. Rôles biologiques

- Eléments structuraux fondamentaux des membranes cellulaires

- Médiateurs de la signalisation intracellulaire (PAF, Acide Arachidonique, DAG, IP3, lysophospholipides...) et intercellulaire (récepteurs spécifiques à la PS et lysophosphatidylcholine)

- Rôle de transport de lipides hydrophobes au sein des lipoprotéines

V.B. LES SPHINGOLIPIDES

1. Définition & structure générale

Ce sont des lipides complexes ayant une molécule de sphingosine (dialcool aminé à longue chaine carbonée) ou un de ses dérivés (base sphingoïde).

➢ Sphingosine

- Chaîne carbonée à 18C

- 2 fonctions OH sur C1 (OH primaire) et C3 (OH secondaire)

- 1 fonction amine primaire en C2

- 1 double liaison trans entre C4 et C5

➢ Céramide Structure :

sur la sphingosine, fixation d’un AG sur le groupement amine par une liaison amide

- L’AG possède :

o Un nombre pair de C (entre 16 et 24 carbones)

o Souvent saturé (ou insaturé)

o Souvent hydroxylé (ex : acide cérébronique)

o Il existe plusieurs sortent de céramides en fonction de AG

Propriétés :

- Les céramides libres sont mineures dans la cellule car toxiques. Ils entrainent la mort cellulaire par apoptose.

- Possède un rôle dans le processus de différenciation et de prolifération cellulaire

- Présents dans les micro-domaines (rafts) où ils sont médiateurs de voies intracellulaires par activation de ceramide activating protein phosphatase/kinase

- Précurseurs des sphingolipides

2. Classification et étude descriptive

Au niveau de la fonction alcool primaire de la sphingosine peuvent se fixer différentes molécules :

- Acide non gras : phosphorique, sulfurique, sialique (= N-acétyl-neuraminique) ...

- Base azotée : choline

- Composés glucidiques : oses (glucose, galactose, fucose), osamines (glucosamine, galactosamine)

En fonction du substituant on détermine 2 groupes de sphingolipides :

o Les Phosphosphingolipides

o Les Glycosphingolipides

➢ Phosphosphingolipides (qui est un phospholipide)

• Le céramide 1-phosphate

Structure :

- Synthétisé à partir du céramide par une céramide kinase : ajout d’un phosphate sur la fonction alcool primaire

Propriétés :

- Rôle dans la signalisation intracellulaire

- Présent dans la cellule mais peu abondant

• La sphingomyéline

Structure :

- Synthétisée à partir du céramide 1-phosphate par ajout d’une choline estérifiée sur l’acide phosphorique (Sphingosine + AG + Phosphate + Choline)

Propriétés :

- Molécule amphipathique et amphotère

- Constituant majeur des membranes cellulaires

- 2 ème phospholipide le plus abondant dans le plasma (derrière la PC)

- En quantité importante dans le cerveau, la cornée et la myéline (TN)

- Dans la substance grise : l’AG est surtout C18 :0

- Dans la substance blanche : les AG sont surtout les C24 : 0 et C24 : 1

Métabolisme :

- Hydrolysée en céramide sous l’action des sphingomyélinases

➢ Glycosphingolipides (attention n’est pas un phospholipide !)

La fonction alcool primaire du céramide fixe une chaine oligosaccharidique par une liaison osidique.

Les glycosphingolipides sont :

- Présents dans tous les tissus et plus particulièrement dans le TN et le cerveau avec des AG en C24 (acide lignocérique, cérébronique, nervonique)

- Présents dans le feuillet externe de la membrane plasmique (partie glucidique hors cellule)

- Rôle de reconnaissance du « soi » dans la cellule.

Selon les substituants on détermine :

- Les glycosphingolipides neutres

- Les glycosphingolipides acides

❖ Glycosphingolipides neutres

➢ Monoglycosylcéramides (cérébrosides)

• Glucosylcéramide (= glucosylcérébroside)

Structure :

- Molécule de céramide + glucose liés par une liaison β(1-1)

- L’AG est souvent le C24 :0 ou C24 :1

Propriétés :

- Glycolipide majeur des tissus extra neuraux (peau),

- Mais peut aussi être retrouvé dans le cerveau.

- Molécule amphipathique.

En pathologie si les enzymes du catabolisme de glucosylcéramide et galactosylcéramide sont déficitaires alors :

- Une accumulation de galactosylcéramide entrainera une pathologie neuronale

- Une accumulation de glucosylcéramide entrainera des pathologies périphérique avec notamment une hépatosplénomégalie (= augmentation du volume de la rate et du foie)

• Galactosylcéramide (= galactocérébroside)

Structure : Molécule de céramide + galactose liés par une liaison β(1-1)

Propriétés :

Majeur dans le tissu nerveux surtout dans la myéline

C’est le principal glycosphingolipide du TN L

➢ Oligoglycosylcéramides (oligoside ≤6 résidus)

• Lactosylcéramide (galactose +glucose)

Structure : Molécule de céramide + lactose (β1-4) par liaison β(1-1)

Propriétés : Présent dans le tissu nerveux

Les glycosphingolipides plus complexes sont formés par succession d’oses: galactose (Gal), Nacétyl-glucosamine (GlcNac), N-acétyl-galactosamine (GalNac) ou mannose (man).

C’est le cas des groupes sanguins: les protéines ABO de surface des globules rouges sont faites de glycanes liés à des protéines (glycoprotéines) ou à des lipides membranaires (glycosphingolipides, présence de L-fucose)

❖ Glycosphingolipides acides

Le résidu osidique porte un groupement acide minéral (sulfurique) ou organique (sialique)

➢ Sulfoglycosphingolipides ou sulfatides (Acide minéral)

• Sulfogalactosylcéramide

Structure : Molécule de galactosylcéramide + acide sulfurique sur le galactose

Propriétés : Présent dans les membranes des cellules du SNC (myéline) et des reins

Caractère acide marqué car groupement sulfate

Synthétisé grâce à une sulfotransférase (qui apporte le groupement sulfate)

Hydrolysable par des sulfatidases

Pathologie : Leucodystrophie métachromatique = accumulation urinaire de sulfatides, liée à un déficit en arylsulfase A (enzyme catabolisant les sulfoglycosphingolipides). Provoque une altération de la myéline.

L’adénoleucodystrophie : Accumulation d’A. Cérotique, est un type de leucodystrophie.

➢ Sialoglycosphingolipides ou gangliosides (Acide organique)

Structure :

- Possèdent 1 ou plusieurs résidus sialyle (acide sialique = acide N-acétyl-neuraminique = NANA: N acétyl car il a une fonction acétyle sur l’amine, et acide car présence d’un groupement COOH)

- Caractère acide marqué

- Les résidus sialyle sont liés à l’oligoside à son extrémité ou sur un ose interne

Nomenclature : ♥

Nomenclature des gangliosides :

2 lettres et 1 chiffre

➔ 1 ère lettre : G → Ganglioside

➔ 2 ème lettre : Mono, Di, Tri, Quat (1, 2, 3, 4 résidus d’acide sialique)

➔ Chiffre : 1, 2, 3 (= 4, 3, 2 résidus d’oses)

➔ Selon le nombre d’acides sialique fixés sur le 1er galactose, on parle de série : a→1, b→2, c→3.

La filiation des gangliosides :

La molécule de départ est le lactosylcéramide sur laquelle agit :

- 1 sialyltransférase : ajout d’un résidu sialique

- 1 glycosyltransférase : ajout d’un ose

Les principaux gangliosides du cerveau humain sont: GM1, GD1a, GD1b et GT1.

GM3 est celui qui est majeur dans les tissus extra-neuraux.

o GM1 :

Structure : 1 acide sialique + 4 oses

Propriétés :

- Récepteur de la toxine cholérique qui possède 2 sous-unités :

A → activité neuraminidase qui hydrolyse la liaison avec l’acide sialique

B→ se fixe au GM1 dans les cellules intestinales.

Une fois que la su B a clivé le GM1, la toxine cholérique rentre dans la cellule

- Présent dans les rafts (micro-domaines) : il est alors utilisé en biologie pour visualiser en microscopie en fluorescence des micro-domaines membranaires (marquage a la toxine cholérique).

- Retrouvé dans le cerveau principalement, avec les GD1a, le GD1b et le GT1

o GD1 :

Structure : 4 sucres + 2 NANA

o GM3 :

Structure : Céramide + 2 sucres (Gal + Glu = lactose ) + 1 résidu sialique

Propriétés :

Ganglioside le plus simple

Retrouvé dans les tissus extra-neuraux

o GM2 :

Structure : 3 sucres + 1 résidu sialique

Le 3ème sucre est un N-acétyl-galactosamine

Pathologie : Maladie de Tay Sachs: déficit en hexosaminidase → accumulation de GM2 (atteinte neurologique)

3. Rôles biologiques et interrelations métaboliques

Micro-domaines membranaires :

- Regroupement des sphingolipides dans des microdomaines (rafts) de la membrane plasmique (plateformes rigides formées en réponse à une activation → stress, hormone, molécule…)

- Riches en GM1 et sphingomyéline permettant d’induire des réponses cellulaires diverses

- Rôle dans les interactions cellulaires (ancrage, contact) et en tant que récepteurs de surface (gangliosides)

- Implication dans le processus de mort cellulaire par apoptose (céramide)

- Transduction du signal, signalisation intracellulaire (céramide, GM3, sphingosine-1-P (action opposée au céramide), céramide-1-P)

- Reconnaissance du non soi : par le système immunitaire dans les défenses anti-cancéreuses et le rejet des greffes selon les glycosphingolipides

➔ Interrelations métaboliques et pathologies lysosomales héréditaires à transmission récessive (SPHINGOLIPIDOSES)

Maladies lysosomales : ➔ Maladies touchant le SN, graves et sévères, induisant souvent le décès de l’enfant

➔ Accumulation des composés (substrats) en amont dans les lysosomes de par un déficit enzymatique (surcharge lysosomale)

➔ Traitement par thérapie génique (ex : Gaucher où on injecte l’enzyme)

 Manières de découvrir ces maladies

o Dosage de l’activité enzymatique

o Mesure de l’accumulation du substrat

En résumé :

Maladie de Krabbe -> Déficit en GALACTOSYLCERAMIDASE -> Accumulation de Galactosylcéramide

Maladie de Gaucher-> Déficit en GLUCOSYLCERAMIDASE -> Accumulation de Glucosylcéramide

Maladie de Niemann-Pick -> Déficit en SPHINGOMYELINASE -> Accumulation de Sphingomyéline

Maladie de Farber -> Déficit en CERAMIDASE -> Accumulation de Céramide

4. Les lipides complexes dans l’organisation membranaire

Composition chimique de la membrane plasmique

- Protéines : 60% présent à la surface et en transmembranaire

- Lipides : 35%

- Glucides : 5% → Cette composition varie en fonction de l’espèce, du type cellulaire, de membrane

Exemple : la membrane plasmique : cholestérol (27%), PC (19%), SM (18%), PE (17%), PS (8%), PI (1%), glycolipides (19%)

Propriétés membranaires dues à l’arrangement des glycérophospholipides

- Excellente barrière résistante

- Barrière non rigide (déformation sans déchirure) -

Semi-perméable (imperméable à toutes les molécules qui sont insolubles dans les lipides)

Organisation des membranes

Retenez bien que les molécules sont ordonnées mais se déplacent les unes par rapport aux autres… !

- Bicouche de lipides sous forme de mosaïque fluide

- Les parties polaires des molécules sont tournées vers l’extérieur et les parties apolaires vers l’intérieur de la bicouche lipidique

- Membranes composées de glycérophospholipides, molécules de soutient essentiel à la fluidité (PC, SM, cholestérol libre) : il y a environ autant de sphingomyéline que de phosphatidylcholine

- Membranes asymétriques :

o Côté externe : sphingomyéline, phosphatidylcholine et lécithines

o Côté interne : phosphatidyléthanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylsérine

- Le cholestérol libre (présent entre les phospholipides) rigidifie la bicouche et diminue la fluidité membranaire

- Les polysaccharides sont attaché aux lipides et aux protéines.

- Les glycérophospholipides permettent la fluidité de la bicouche ainsi que sa semi-perméabilité :

o Mouvements d’AG à l’intérieur d’un cône (formé par les chaines acyle) possibles (importance des insaturations)

o Diffusion latérale très rapide des glycérophospholipides avec mouvements de flexion, de rotation

o Diffusion transversale plus lente permettant les échanges entre les deux feuillets de la membrane grâce à un mécanisme plus lent de flip flop faisant intervenir des flipases

Radeaux lipidiques (= rafts)

- Ce sont des plateformes lipidiques rigides riches en cholestérol libre, en sphingolipides, en protéines de signalisation, en récepteur membranaire et en cavéoline (protéine).

- Présence de protéines à ancre GPI (Glyco Phosphatidylinositol) et à ancre farnésyl

- Protéines à 7 domaines transmembranaires exclues des rafts

- Ils servent à la transmission/transduction de signaux et importation de molécules

VI. LES DERIVES ISOPRENIQUES

VI.A. LES INTERMEDIAIRES ISOPRENIQUES

L'unité isoprénique est une molécule en C5, comportant 2 doubles liaisons (diénique) et 1 CH3.

1. Classification

Définition : un terpène désigne 2 unités isopréniques ou dimère isopenténique (C10)

➢ Monoterpènes: composés de 2 unités isopréniques (10C), représentés par le géranylpyrophosphate

➢ Sesquiterpènes: composés de 3 unités isopréniques (15C), venant du farnésyl-pyrophosphate.

La vitamine E (= α tocophérol) est une vitamine liposoluble présent dans les végétaux, c’est un anti-oxydant, 1 ère défense contre l’oxydation des membranes cellulaires (si déficit à la naissance : anémie du nouveau-né)

➢ Diterpènes: composés de 4 unités isopréniques (20C), venant du géranyl-géranyl pyrophosphate.

La vitamine A (= rétinol) est une vitamine liposoluble, impliquée dans le mécanisme de la vision (si déficit : peau sèche, hyperkératose). Elle est absente dans les végétaux.

➢ Triterpènes: composés de 30C, venant des squalènes.

La vitamine D (précurseur du cholestérol, intervenant dans le contrôle du métabolisme phosphocalcique),

la vitamine K (synthèse des facteurs de la coagulation), le cholestérol et les hormones stéroïdes en sont.

VI.B. CHOLESTEROL ET DERIVES STEROLIQUES

1. Structure générale

Les cholestérols et dérivés stéroliques sont des triterpènes auxquels sont soustraits quelques carbones (un peu moins de C30). Les stérols sont des alcools, saturés ou non, dérivant du noyau stérane formé de 3 cycles hexagonaux en position phénanthrénique et d'un cycle pentagonal.

2. Le cholestérol

Structure :

- Tête polaire et corps apolaire

- 27 carbones dont 8C asymétriques (3, 8, 9, 10, 13, 14, 17, 20) → corps apolaire

- Fonction OH en C3 → tête polaire

- 2 CH3 en C18 et C19

- 1 double liaison C5=C6

- 1 chaîne acyle ramifiée à 8C

Propriétés :

- Formation d'esters de cholestérol grâce à l’acyl-CoA cholestérol acyl transférase (ACAT) par estérification d’un acide gras sur la fonction OH (C3)

- Il est le précurseur des acides biliaires, des hormones stéroïdes et de la vitamine D

Localisation :

- Le cholestérol libre (CL-dérivé isoprénique) :

o Présent dans les lipoprotéines, membranes cellulaires,

o Rigidifie la bicouche lipidique (donc diminue la fluidité membranaire)

- Le cholestérol estérifié (CE-lipide) :

o Totalement apolaire

o Présent dans les lipoprotéines et les vésicules lipidiques de stockage

3. Les dérivés stéroliques

On retrouve dans cette catégorie les acides biliaires, la vitamine D et les hormones stéroïdes. Ils diffèrent en fonction du nombre et du type de groupements substitués, du nombre et de la localisation des doubles liaisons, ainsi que de la configuration stéréochimique.

Hormones stéroïdes : Elles sont synthétisées à partir du cholestérol au niveau de la cortico-surrénale, des testicules, des ovaires et du placenta. Elles passent dans le sang et agissent à distance sur des cellules cibles, elles sont libérées par une glande endocrine.

o Classification structurale :

3 groupes en fonction du squelette carboné dont ils dérivent :

• Noyau prégnane (C21) : progestérone, cortisol, aldostérone

• Noyau androstane (C19) : androgènes (déhydroépiandrostérone (DHEA), testostérone)

• Noyau œstrane (C18) : œstrogènes (œstradiol)

o Filiation :

Les précurseurs communs des hormones stéroïdes sont le cholestérol et son premier intermédiaire, la Δ5-pregnélone (synthétisée par réduction du nombre d’atomes de carbones).

o Classification physiologique :

➢ Les hormones cortico-surrénaliennes

• Le cortisol

Structure :

- Noyau prégnane à 21C

- Fonction cétone et double liaison en C4-C5

Propriétés :

- Est un glucocorticoïde

- Effets sur le métabolisme intermédiaire :

➢ Action sur le métabolisme des glucides : stimule la néoglucogenèse hépatique (hyperglycémiante)

➢ Favorise le catabolisme protéique, osseux et du tissu conjonctif

➢ Mobilise les graisses

- Augmente la sécrétion gastrique

- Inhibe PLA2 (action anti-inflammatoire )

- Action immuno-suppressive = immuno-depressive

→ Les AIS sont des analogues structuraux du cortisol

La maladie de cushing est due à un hypercorticisme lié à la surproduction de primaire ou secondaire de glucocorticoïdes dont le cortisol par la CORTICO-surrénale. Lors d’un surplus de cortisol, apparaissent des symptômes évocateurs d’une atteinte de la voie métabolique dans laquelle le cortisol est impliqué avec notamment :

Une modification de répartition de la graisse pouvant conduire à la formation d’une « bosse de bison » retrouvée au niveau du cou.

Une atrophie musculaire expliquée par le rôle du cortisol dans le catabolisme des muscles.

Une ostéoporose, étant donné que le cortisol est impliqué dans le métabolisme osseux.

Des Vergetures, puisque le cortisol est impliqué dans le métabolisme des tissus conjonctifs.

Détermination du caractère primaire ou secondaire de la surproduction de cortisol :

- Primaire, l’adénome est au niveau hypophysaire. Ainsi il y a une sursécrétion d’ACTH ce qui entraine une augmentation de cortisol.

- Secondaire, c’est-à-dire que, l’adénome est au niveau de la corticosurrénale.

• L’aldostérone

Structure :

- Noyau prégnane à 21C

- Fonction cétone, fonction aldéhydique et double liaison en C4-C5

Propriétés :

- Est un minéralo-corticoïde (agit au niveau de la branche ascendante de l'anse de Henlé et du tube contourné distal)

- Favorise la réabsorption de sodium rénale et l'excrétion de potassium et de protons.

- Elément essentiel à la régulation des échanges ioniques et hydriques dans l'organisme ainsi que de la pression artérielle

• Les androgènes surrénaliens :

Structure :

- Noyau androstane à 19C

Exemple : DHEA (déhydroépiandrostérone «molécule du « mieux vivre »), principal androgène surrénalien transformé en Δ4-androstènedione (Δ4-AD)

➢ Les hormones masculines

• La testostérone

Structure :

- Noyau androstane à 19C

- Fonction cétone et fonction hydroxyle

Propriétés :

- Responsable des caractères sexuels primaires et secondaires

- Anabolisant protéique

➢ Les hormones féminines

• L’œstradiol

Structure : Noyau œstrane à 18C et fonction alcool

Propriétés :

- Responsable des caractères sexuels primaires et secondaires

- A pour métabolites l'œstrone et l'œstriole.

• Progestérone

Structure : Noyau prégnane à 21C

Propriétés : Prépare l'endomètre utérin à la nidation

Mécanisme d’action des hormones stéroïdiennes

1- Diffusion de l’hormone (liposoluble) à travers la membrane plasmique

2- Liaison à des récepteurs cytoplasmiques spécifiques . Activation du récepteur(présent dans le cytoplasme) par dissociation d’une protéine chaperonne inactivatrice (HSP90)

3- Démasquage d’un signal d’adressage nucléaire sur le récepteur et changement de conformation du récepteur (dimérisation)

4- Entrée du complexe hormone-récepteur dans le noyau

5- Liaison à l’ADN (structure en doigt de zinc) sur des séquences HRE (hormone response element) spécifiques du récepteur hormonal

6- Activation de la transcription des gènes cibles et de la traduction

On peut utiliser des antagonistes se fixant sur ces récepteurs spécifiques (anti-hormones) pour bloquer leur action.

Exemple : RU486

- Anti-hormone anti-progestérone → contragestion

- Agit par fixation sur le récepteur spécifique de la progestérone sans induire de changement de conformation (pas de dimérisation) et empêche le récepteur de se fixer sur les HRE et donc la transcription des gènes cibles

- La progestérone joue un rôle essentiel dans l'établissement et le maintien de la grossesse.

RU 486 est donc une anti-hormone contragestive, utilisée notamment comme pilule du lendemain (efficace en tout début de grossesse, associée aux prostaglandines pour le déclenchement des contractions).

4. Vitamine D

Définition : Elle appartient au groupe des triterpènes (C30) et elle a comme précurseur le cholestérol

Rôle : Elle a un rôle essentiel dans le contrôle du métabolisme du calcium et du phosphore (métabolisme phosphocalcique)

Synthèse :

- Etape 1 : le 7-déhydrocholestérol (= pro-vitD3) est photolysé par les rayons UV au niveau de la peau pour former le cholécalciférol ou vit D3.

Chez l’enfant cette synthèse est insuffisante pendant la croissance, elle nécessite une supplémentation.

- Etape 2 : la vitD3 est convertie en 25-dihydroxycalciférol par une 25-hydroxylase hépatique

- Etape 3 : action d’une 1 alpha-hydroxylase rénale formant le 1, 25 dihydroxyvitD3 (calcitriol) qui correspond à la forme active de la vit D3

→chutes importantes de cette vitamine chez les insuffisants rénaux

Source :

- Vitamine D3 (cholécalciférol) : présent dans les aliments d’origine animale (poissons, œuf)

- Vitamine D2 (ergocalciférol) : présent dans les aliments d’origine végétale (germe de blé, champignon).

C’est à partir de l’irradiation de l’ergostérol (germe de blé) que l’on obtient l’ergocalciférol.

La première hydroxylation se produit dans le foie et la deuxième dans les reins.

La 24, 25-hydroxylase peut agir au lieu de la 1,25-hydroxylase mais forme des composés inactifs.

Effets biologiques de la vit D3 :

- Favorise la minéralisation du squelette :

➢ Au niveau de l’intestin, active l’absorption du calcium et du phosphate (hypercalcémiante et hyperphosphatémiante)

➢ Au niveau des reins, active la réabsorption du calcium et du phosphate

➢ Au niveau des os, augmente la synthèse de collagène et intervient dans le processus de minéralisation

Effets du déficit en vitamine D :

- Enfant : rachitisme caractérisé par un trouble de la calcification osseuse et cartilagineuse

- Adulte : ostéomalacie caractérisée par des douleurs osseuses, un ramollissement et une déformation des os longs (pseudo-fractures)

5. Vitamine A (rétinol)

Définition : Il s’agit d’un diterpène (20C) qui est le précurseur :

- du rétinal (fonction aldéhyde) impliqué dans mécanisme de la vision

- de l’acide rétinoïque (fonction carboxylique),molécule de la signalisation permettant l’activation de la transcription de gènes impliqués dans la croissance et développement (traitement contre l’acné).

Synthèse : Le précurseur du rétinol est le Beta-carotène qui est clivé pour former le rétinal (aldéhyde) donnant le rétinol (alcool) par réduction et l’acide rétinoïque par oxydation.

2 sources alimentaires :

➔ Esters de rétinols (origine animale) : source directe majeure de vitamine A

➔ Beta-carotène (végétaux, myrtilles, tomates…) : nécessite le clivage au niveau de la cellule intestinale en rétinal : excellent anti-oxydant.

Conséquence d’un déficit en vitamine A :

- Sécheresse de la peau, des muqueuses, de l’œil (xérophtalmie)

- Retard de croissance et de développement chez enfant

- Stérilité masculine

- Cécité nocturne : diminution de la vision crépusculaire (= héméralopie) →responsable de 30% des cas de cécité en particulier chez les enfants et ¼ des décès infantiles dans le monde