Le roman suit Raphaël de Valentin, un jeune noble ruiné, désespéré et suicidaire. Il entre dans une boutique d’antiquaire où il trouve une peau magique, la « peau de chagrin », qui a le pouvoir d’exaucer tous ses désirs mais rétrécit à chaque vœu, diminuant ainsi sa durée de vie. Le roman se divise en trois parties :
1. Le Talisman : Raphaël reçoit la peau magique, fait son premier vœu (un banquet somptueux) et découvre le pouvoir du talisman.
2. La Femme sans cœur : retour en arrière sur la vie de Raphaël, sa misère, son amour déçu pour Fœdora (femme froide et inaccessible), sa rencontre avec Pauline.
3. L’Agonie : Raphaël est devenu riche grâce à la peau. Il est rongé par la peur de mourir. Son amour pour Pauline renaît mais n’arrête pas le processus de destruction.
Il meurt à la fin, la peau ayant totalement disparu.