I - Introduction
Statistique global :
- Dans les pays développés 47% des personnes atteintes de cancer meurent contre 66% dans les pays sous-développés
- Les cancers les plus communs sont :
=> Cancer de la prostate
=> Cancer du pommons : fumer
=> Cancer colorectal : malbouffe
=> Cancer du sein : génétique
Il existe différents facteurs de risques : les facteurs génétiques et les facteurs externe
II - Qu’est-ce que c’est que le cancer ?
1/ Origine
C’est la prolifération incontrôlée de cellules souches mutées.
Tout commence au niveau des cellules souches qui prolifèrent et se différencient en cellules fonctionnelles qui finissent par mourir par apoptose. Ce cycle est continu.
Il y a des facteurs de risques, une mutation peut se produire. Une cellule souche mutée prolifèrent anormalement, ne se différencient pas et n’ont pas la capacité de mourir par apoptose.
A ce stade-là, le système immunitaire peut lutter contre les cellules mutées. Cependant ce mécanisme n’est pas toujours efficace. Dans ce cas, les cellules mutées forment une tumeur primaire qui peut avoir de nouvelles mutations dont la capacité de migrer à travers les vaisseaux sanguins. Quand la tumeur primaire commence à migrer, la migration se passe trop vite pour le système immunitaire qui s’épuise à essayer de supprimer la tumeur. Quand la tumeur primaire a suffisamment grossi, elle devient une tumeur secondaire aussi appelée métastase (=organe dysfonctionnel)
2/ Les différents cancers
- Les carcinomes : cancer des cellules épithéliales
- Les sarcomes : cancer des tissus conjonctifs comme les os (très difficile à traiter)
- Les cancers hématopoïétiques : cancers des cellules sanguines
=> Cancer des cellules de la moelle osseuse : leucémie
=> Cancer prenant naissance dans les organes lymphoïdes secondaires = lymphomes (lymphocytes)
=> Cancer prenant naissance dans la moelle osseuse = myélome multiple = altération des plasmocytes qui produisent une trop grande quantité d’anticorps.
Les plus important : Croissance incontrôlé, immortalité et échappement à l’immunité
III - La réponse immunitaire antitumorale
1/ Preuve de concept
Si on injecte des cellules cancéreuses humaines mortes dans une sourie et ensuite on lui injecte des cellules tumorales vivantes humaines (les mêmes) chez la souris. La souris ne développe pas de cancer car elle a eu une réponse immunitaire contre les cellules mortes. Son système immunitaire a gardé la réponse en mémoire et a su se défendre contre les cellules vivantes (vaccin). Cependant si la seconde fois on injecte des cellules cancéreuses vivantes différentes des cellules mortes, la souris va développer une tumeur.
Les antigènes de tumeurs sont spécifiques. Au niveau d’une tumeur il y a des antigènes antitumoraux.
2/ Mécanisme de l'immunosurveillance
Présentation des antigènes tumoraux par les cellules cancéreuses
1) Peptide du soi modifié à partir d’un gène muté
CPA saine présente des Ag du soi : la tolérance élimine les LT qui ne reconnaissent pas le soi Une mutation au niveau de la protéine muté va entrainer la présentation du soi modifié qui va être reconnu par un LT qui va activer une réponse immunitaire.
2) Antigène exprimé de manière aberrante
Au stade adulte (après le stade embryonnaire), la protéine X n’est pas exprimée donc il n’est pas reconnu comme le système immunitaire comme le soi car la tolérance se met en place après le stade embryonnaire. Donc quand la protéine commence à être surexprimé, le système immunitaire se défend.
3) Antigène virus de virus oncogène
La protéine virale va être exprimé à la surface de la cellule par la voie endogène ce qui va permettre à la cellule d’être éliminée
Q exa : Ag à l’origine d’une tumeur : issu de gène muté = soi modifié ; protéine exprimée de façon aberrante = soi inconnue ; protéine virale = non soi
Il y a une sorte de mémoire (pseudo-soi) de la protéine puisqu’elle a été exprimée à un moment. Au stade adulte le thymus n’exprime pas cette protéine -> c’est pourquoi il n’y a pas de tolérance. Le réel problème survient parce que la tumeur exprime la protéine en question en très grande quantité.
Réponse immunitaire :
Il y a 2 populations de cellules essentielles pour éliminer cellule tumorale : Cytotoxique (adaptatif) et NK (innée)
Certaines cellules tumorales peuvent mourir pour multiple raisons.
Macrophage ou cellules dendritiques va phagocyter ces restes de cellules tumorales. Par voie exogène elles vont présenter CMH classe 2 ou présentation croisé CMH classe 1.
Les CPA vont ensuite migrer jusqu’au ganglion et vont présenter leurs peptides au LTCD4 (classe 2) et LTCD8(classe 1).
On s’intéresse aux LTCD8 naïfs car ils peuvent détecter l’Ag de tumeur quand ils deviennent cytotoxiques. Ils libèrent des granzymes B et des perforines comme dans le cas d’une infection intracellulaires
Mots clés : présentation croisé, CMH classe 1 et 2, rôle des LTCD8 cytotoxique
3/ Mécanisme d’échappement des tumeurs
Les cellules prolifèrent trop vit et acquièrent de nouvelles mutations qui les rendent invisibles aux yeux du système immunitaire :
- Elles arrêtent de produire l’Ag de tumeur suite à une sur mutation du gène
- Elles perdent la capacité de présenter le CMH de classe 1 : les LT deviennent inutiles
- Elles peuvent exprimer des cytokines immunosuppressives qui empêche l’action des LTCD8
Rôle des cellules NK : Leur rôle est de tuer les cellules qui échappent à l’immunité.
Récepteur détecte des ligands activateurs présent à la surface de toutes les cellules de notre organisme. Récepteur inhibiteur interagi avec la densité de molécules du CMH de classe 1.
En temps normal la NK se balade entre les tissus et scan la surface des tissus en analysant la surface avec ses récepteurs. Dans le cas d’une cellule saine, il y a autant de signaux activateurs que de signaux inhibiteurs.
Quand la cellule tumorale perd l’expression du CMH de classe, la NK ne va recevoir que des signaux activateurs ce qui va engendrer la libération de granzyme B et perforines ce qui tue la cellule tumorale.
Mais ça ne suffit pas à se débarrasser du cancer car le système immunitaire s’épuise et le cancer bloque l’action de ces cellules
A retenir :
- Les Ag tumoraux sont spécifiques
- Mécanismes d’échappement des tumeurs
- Mécanisme d’action de cellules NK et des LTCD8 cytotoxiques (présentation croisée)
IV - Les stratégies d’immunothérapie antitumorale
1/ Immunothérapie passive
Thérapie à base d’anticorps monoclonaux :
➔ Elle a pour but, la destruction des cellules tumorales
Thérapie cellulaire adoptive :
➔ Elle a pour but l’amélioration de l’efficacité de la réponse antitumorale par purification de CTL d’infiltrat tumorale – amplification puis réinjection.
LT génétiquement modifié – TCR transgéniques :
1) Isolement d’un clone de LT avec une grande affinité pour un ag tumoral
2) Clonage des chaines alpha et bêta dans un vecteur d’expression
3) Introduction du vecteur dans les LT du patient ou d’un donneur compatible
4) Injection des LT exprimant le TCR transgénique au patient
=> Introduction d’une réponse antitumorale
LT génétiquement modifié – CAR-T cell :
Les CAR sont constitués des chaînes variables d’un ac liées par une séquence de liaison appelée linker, pour former la région variable à chaîne simple scFv, associées aux domaines de transduction du signal du TCR.
