Partielo | Hypoxia inducible Factor (HIF) et LDH

Définition

Introduction aux HIF

Les HIF (Hypoxia-Inducible Factors) sont des facteurs de transcription régulés par les niveaux d'oxygène. Rôle : Ils permettent aux cellules hypoxiques de survivre et de se différencier. Les HIF régulent des cascades de signalisation spécifiques.

Structure Moléculaire de HIF

Sous-unités : HIF-1 est constitué de deux sous-unités :

HIF-1α : Sensible aux niveaux d'oxygène.
HIF-1β : Exprimé de manière constitutive.

Domaine d'activation : HIF-1α contient des domaines de dégradation et d'activation qui régulent son activité en fonction des niveaux d'oxygène.

Régulation Transcriptionnelle de HIF-1α

Conditions Normoxiques :

Hydroxylation : HIF-1α est hydroxylé par des prolyl hydroxylases (PHD) et inhibé par le facteur inhibiteur d'hypoxie (FIH).
Demi-vie courte : En présence d'oxygène, la demi-vie de HIF-1α est inférieure à 5 minutes.
Protéolyse : Ubiquitination de HIF-1α pour dégradation par le protéasome.

Conditions Hypoxiques :

Accumulation : En hypoxie, HIF-1α s'accumule, se dimérise avec HIF-1β et active des gènes cibles via des éléments de réponse à l'hypoxie.

Régulation de l'Activité de HIF-1

Régulation par l'Oxygène :
Hydroxylation des résidus : HIF-1α est régulé par hydroxylation de proline et d'asparagine, affectant sa stabilité et son interaction avec des co-activateurs.

Inhibiteurs ciblés :
Prolyl hydroxylases : Inhibition de PHD pour empêcher l'hydroxylation de HIF-1α.
Inhibiteurs de pVHL : Bloque le ciblage de HIF-1α pour la dégradation.

Implications thérapeutiques : Les inhibiteurs de HIF sont explorés pour traiter des maladies, notamment le cancer, en réduisant l'angiogenèse et la glycolyse tumorale.

Rôle de HIF-1 dans la Glycolyse

Activation de LDHA :
HIF-1 régule l'expression de LDHA, favorisant la conversion du pyruvate en lactate, augmentant ainsi la glycolyse.
Voies de Signalisation Associées :
PI3K/Akt/mTOR : HIF-1 est activé par cette voie, augmentant la transcription des gènes glycolytiques.

Interaction avec d'autres Facteurs

Myc et HIF-1 : Myc et HIF-1 régulent l'expression de LDHA à différents niveaux.
PKM2 : Coactivateur de transcription qui interagit avec HIF-1α, favorisant l'activation des gènes cibles.
EGFR : Influence l'expression de LDHA via des cascades de signalisation.

Rôle dans le Cancer

Effet Warburg : HIF-1 favorise la glycolyse, même en présence d'oxygène, dans les cellules tumorales, conduisant à une accumulation de lactate.
Transition Épithélio-Mésenchymateuse (EMT) : HIF-1 et LDHA régulent des gènes liés à l'EMT, favorisant la progression et la métastase (conditions favorables à la survie et à la prolifération ) des cellules cancéreuses.