Il faut a peu près une quinzaine d'année pour que un médicament sois à la disposition des professionnels de santé

Les coûts de développement d'un nouveau médicament ont fortement augmenté au cours des dernières décennies. Années 80 : coûts de développement ~ 130 millions de dollars.

Aujourd'hui : 5 milliards de dollars (de 1,5 à 10 milliards) (les essais cliniques représentent 64% du budget)

Origine des molécules:

a. Naturelle: origine végétale

Source principale des remèdes traditionnels

-composants chimiques des médicaments modernes

-la théophylline, utilisée dans le thé depuis des millénaires et qui s'est révélée stimulante du muscle cardiaque mais aussi bronchodilatatrice

-la quinine : extraite de l’écorce du quinquina.

-La digoxine : extraite de la digital

a. Naturelle: origine Animal

-Substances qui existent aussi bien chez l’homme que chez l’animal : hormones…

Exemple : insuline 1922 : La première injection d’insuline à l’homme. Les premières injections d’extraits pancréatiques sauvent Leonard Thompson, garçon de 14 ans atteint d’un diabète au stade de coma. 1923 Des laboratoires se mettent à produire de l’insuline extraite de pancréas de bœuf et de porc.

-Médicaments dérivés du sang (MDS) = Produits fabriqués à partir du sang ou du plasma humain.

Exemples : l’albumine, les immunoglobulines, certains facteurs de coagulation

Autres cas :

-Excipients pharmaceutiques : gélatine

-Héparine : substance extraite du poumon de bœuf ou pancréas de porc

-Huile de foie de morue : Vit A et D

a. Naturelle: origine minérale

-Métaux indispensables à notre physiologie (supplémentation) : Fer, Calcium, oligo-éléments…

-Autres métaux ayant des propriétés thérapeutiques :

Argent : antiseptique

Sels d’or : polyarthrite rhumatoïde

Lithium : psychose maniaco dépressive

Platine : anticancéreux

Mercure : Mercurochrome

Zinc : pommade (Irritation de la peau)

B-Origine chimique  

-Synthèse chimique totale

-Semi-synthèse Molécules naturelles modifiées 

C-origine génétique (biotechnologies)

Les médicaments biotechnologiques (ou biomédicaments), sont des médicaments fabriqués à partir d'organismes génétiquement modifiés.

À l'inverse des substances chimiques classiques, les substances biotechnologiques sont de grandes protéines complexes dont le poids moléculaire est élevé.

-> l’insuline recombinante, les interférons, l'érythropoïétine ou les anticorps monoclonaux

Exemple: les anticorps monoclonaux

Inoculation d'un antigène à un animal de laboratoire

Différents anticorps sont produits Récupération des cellules B et mise en culture

Sélection des souches secrétant un anticorps monoclonal

Production d’anticorps chimériques humanisés (obtenus par greffage des parties constantes d'immunoglobuline humaine sur les parties variables d'un anticorps de souris 

Voies de la découverte

a-observation

-Hasard : exemple : penicilline

-Observation clinique : ex : Melilot et AVK

Plante herbacée qui provoque des hémorragies chez le bovin : on en a extrait le dicoumarol, agent anticoagulant

-Observation de médecines traditionnelles (ethnopharmacologie) : ex : quinine, aspirine

Exemple: l'aspirine

Les Sumériens utilisaient les feuilles de saule comme antidouleur.

L'utilisation empirique des feuilles et de l'écorce de saule pour soigner fièvres et douleurs se poursuit jusqu'au 19eme siècle. Vers 1830, un pharmacien italien isole le principe actif du saule blanc et le nomme salicine.

En 1887 un chimiste Allemand trouve le moyen d'obtenir de l'acide acétyle salicylique qui s'avère être beaucoup mieux toléré. En février 1899, Bayer dépose la marque Aspirine®

B-Screening= criblage moléculaire

Cette technique consiste à la fois à reproduire et miniaturiser un test biologique ou biophysique, et à l'utiliser pour tester un grand nombre de molécules présentes dans les chimiothèques.

-> Des plates-formes de criblage, totalement robotisées, permettent de tester l'effet d'une molécule sur une cible biologique donnée, généralement une protéine 

C-Modification chimique d'une molécule active connue

? synthèse de " copies thérapeutiques " faisant prendre peu de risque

D-Développement rationnel du médicament

(modélisation informatique / structure du récepteur)

L'enjeu n'est autre que d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques en rapport avec une pathologie. Classiquement, ce sont des récepteurs ou des enzymes.

Grâce à l'exploration du génome humain, le potentiel de nouvelles cibles a considérablement augmenté ces dernières années et, à l'avenir, les traitements gagneront en spécificité.

Les étapes du développement du médicament

A-phase préclinique

Etudes toxicologiques chez l’animal:

-Toxicité par administration unique (toxicité aiguë )

-Toxicité par administration réitérée (toxicité chronique ou subaiguë)

-Exploration du pouvoir mutagène et carcinogène

-Toxicité sur la reproduction + tératogenèse

-Tolérance locale

Objectif : évaluer au mieux le risque thérapeutique chez l’homme malade.

Etudes pharmacocinétiques chez l’animal:

Elles évaluent : -l’absorption, -la distribution, -le métabolisme, -l’élimination du candidat-médicament

B-Développement technique ( ou galénique)

Cette phase inclut :

-l’adaptation de la méthode de préparation du produit à la production de quantités élevées

-et le développement de formulations galéniques adéquates.

La galénique est la science relative à la mise en forme de médicaments. Cette phase aboutit à la conception de la spécialité pharmaceutique

Dates limites d’utilisation des médicaments

La détermination de la date de péremption d’un médicament s’effectue à partir d’études de dégradation accélérée et d’études de stabilité en temps réel. En règle générale, un médicament est déclaré périmé lorsque le titre initial en principe actif a diminué de : 10 % ou 5% lorsque les produits de dégradation sont toxiques ou lorsque la marge thérapeutique est étroite (anticancéreux, théophylline, digoxine...).

Température de conservation des médicaments:

A température ambiante + 15 à + 25°C

Au réfrigérateur + 2 à + 8°C

Au congélateur ? - 15°C

Interprétation-> Per ou Exp : 06.11 ? à utiliser jusqu’au 30 juin 2011/ Ut. Avt. : 06.11 ? à utiliser jusqu’au 31 mai 2011

C. Phase clinique (les essaie cliniques

Cadre réglementaire

Définition d’une étude clinique: « Toute approche scientifique organisée et pratiquée sur l’être humain en vu du développement des connaissances biologiques et médicales qu’elles soient ou non menées dans un but thérapeutique »

Loi Huriet - 1988 « manière appropriée d’organiser et de conduire un essai clinique »

2 Objectifs :

Qualité de la recherche

Protection des personne

la loi Huriet introduit :

•Le recueil écrit du consentement libre et éclairé

•Les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) : précisent les procédures à adopter à toutes les étapes du développement clinique d’un médicament.

•La définition du rôle et des responsabilités des différents partenaires 

-> La définition du rôle et des responsabilités des différents partenaires :

Le promoteur : c’est la personne physique ou morale qui prend l’initiative. Fournit gratuitement le produit étudié et effectue la déclaration auprès de l’Agence du Médicament.

L’investigateur : C’est le médecin qui réalise l’étude. C’est l’investigateur qui recueillir le consentement éclairé du sujet.

-> La définition du rôle et des responsabilités des différents partenaires :

Le CPP (Comité de Protection des Personnes) : Il est constitué de 12 membres titulaires. Il émet un avis, seulement consultatif, sur les protocoles de recherche biomédicale concernant la pertinence générale du projet et la protection des personnes.

L’ANSM : Reçoit la lettre d’intention du promoteur et l’avis du CPP Reçoit les notifications d’EIG et toute modification du protocole Intervient à tout moment (inspection

Attaché de recherche clinique

promoteur ou société prestataire Chargé de mettre en place le protocole d'essais,

Monitoring de l’étude : Recueille les données, notamment les effets secondaires,

Veille au respect du protocole et des bonnes pratiques cliniques

L’Infirmière de Recherche Clinique (IRC)

Présentation de l’essai clinique au patient Explique plus précisément les tenants et les aboutissants Remplissage des cahiers d’observation.

Prise en charge des actes techniques spécifiques. prélèvements sanguins, ECG …

Gestion des traitements, planification des visites des patients…

Les phases d’expérimentation:

-Phase I: évaluer la sécurité du produit = étude de tolérance -

-Phase II: démontrer l’efficacité du traitement et définir la dose optimale

-Phase III: comparer l’efficacité du nouveau médicament -

-Phase IV: essais et suivi post AM

-> -> La phase I ou l’étude de la tolérance :

Premiers essais d'un médicament chez l'homme. Sur un petit nombre de sujets volontaires, le plus souvent sains. Objectif :

-évaluer la tolérance en fonction de la dose

-réaliser les premières études de pharmacocinétique pour définir la dose et la fréquence d’administration

-> -> La phase II : démontrer l’efficacité du traitement et définir la dose optimale

Les essais sont réalisés sur un nombre limité de malades L’objectif de confirmer l’activité clinique et/ou pharmacologique du médicament à la dose recommandée à l’issue de la phase I

-> -> La phase III = essai comparatif :

Réalisé sur un groupe important de patients (=cible thérapeutique).

Essai multicentrique, comparatif, en double aveugle sur une durée suffisante pour pouvoir juger des effets sur l’évolution de la maladie .Permet les demandes d’AMM

-> -> Les essais cliniques de phase IV = post AMM

Il existe plusieurs études de phase IV : -Compléter l’AMM: sujets agés…

-Nouvelles indications

Études de modalité de prescription

Sécurité et pharmacovigilance +++ : dépister des effets secondaires rares ou des complications tardives

Critères de qualité des études cliniques

-> Objectifs : supprimer les biais (cause d'erreur d'une analyse statistique liée à la méthode de l'expérimentation)

-contrôlée : 1 groupe contrôle

-En double aveugle (double insu) : la répartition des groupes se fait à l'insu des participants et des cliniciens (double aveugle) -> éviter des biais d'interprétation

-randomisée : avec répartition aléatoire

-multicentrique : dans plusieurs lieux différents,

-> Objectif des essais de phase III : demande d’AMM

Exemple: apixaban (ELIQUIS) - Etude ARISTOTLE

-Objectifs de l’étude : Démontrer la non-infériorité d’apixaban par rapport à la warfarine en prévention de la survenue d’un AVC ou d’une ES chez des patients ayant une fibrillation atriale non valvulaire (FANV)

-Plan d’étude : Etude comparative, randomisée en 2 groupes parallèles, en double aveugle et double placebo. Cette étude s’est déroulée entre décembre 2006 et mai 2011 et a concerné 18 201 patients.

-Critère principal de jugement : délai de survenue (proportion par année) au cours de la période ITT d’un AVC7 ou d’une ES.

- Résultats : Critère principal d’efficacité

D- La demande d'AMM, prix, brevet, génétique

Le dossier pour l'obtention de l'AMM

Toutes les informations issues des phases précliniques et cliniques vont constituer le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM), déposé par les entreprises:

L’ AMM est délivrée par l’EMEA (European Medicines Agency) ou l’ANSM.

Le nouveau produit doit présenter un rapport bénéfice/risque au moins équivalent à celui des produits déjà commercialisés.

-> Trois issues à l’évaluation du dossier sont possibles : avis favorable, demande de complément d’information ou avis non favorable.

L'AMM est accompagnée :

-Du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

-De la notice pour le patient

-Le conditionnement et l’étiquetage

L’AMM peut être suspendue ou retirée à tout moment (s’il apparait que la spécialité pharmaceutique est nocive, que la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, …

Prix et remboursement

L’accès au remboursement se fait dans un second temps, à l’initiative des laboratoires pharmaceutiques qui soumettent leur demande à la Commission de la Transparence de la HAS

-> détermine le prix du médicament en appréciant leur service médical rendu (SMR) ainsi que l’amélioration qu’ils sont susceptibles d’apporter par rapport aux traitements déjà disponibles (amélioration du service médical rendu – ASMR).

-> l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (Uncam) fixe le taux de remboursement

- SMR important : remboursement à 65 %

- SMR modéré : remboursement à 30 %

- SMR faible : remboursement à 15 

Le brevet

Le brevet a une durée limitée à 20 ans à compter du jour de dépôt de la demande.

Afin de compenser la durée exceptionnellement longue de sa recherche, le médicament bénéficie d’un « certificat complémentaire de protection » qui prolonge la durée du brevet, au maximum pour 5 ans complémentaires.

En pratique, le médicament est en moyenne protégé commercialement pendant environ 15 ans. Lorsque les droits de propriété intellectuelle ont expiré, on dit que l’invention «tombe dans le domaine public ». Dans ce cas, le médicament original peut être légalement copié, on parle alors de médicaments génériques