Une maladie génétique est héréditaire seulement quand l'anomalie génétique est transmise par les gamètes. Attention, certaines maladies « familiales » ne sont pas héréditaires !! (ex : silicose chez les mineurs = empoisonnement, ou diabète non insulino-dépendant -> maladie « multi-factorielle »)

Locus

Emplacement d'un gène sur un chromosome. A un locus donné, se trouve toujours le même gène. Sur les 2 chromosomes homologues d'une même paire, le même locus contient le même gêne

Allèle

Un gène est une séquence d'ADN. Dès que la séquence est différente entre deux versions d'un même gène, on parle d'allèles

Nous possédons 2 allèles pour chacun de nos gènes (un issu du père, l'autre de la mère)

• On parle d'homozygotie si les 2 allèles sont identiques
• On parle d'hétérozygotie si les 2 allèles sont différents

-> La composition en allèles d'un individu, leur combinaison, est son GENOTYPE

• A//A ou A//B ou A//O

-> L'effet de cette combinaison d'allèles sur l'individu est son PHENOTYPE

• A//A-> [groupe A]
• 0//0- [groupe 0]

Des génotypes différents donnent des phénotypes différents

Généralement, un allèle « domine » l'autre allèle

-> L'allèle dominant est celui qui conditionne le phénotype de l'hétérozygote

• Si A//O -> [groupe A], alors on dit que l'allèle A est dominant

-> Corollairement, l'allèle O est dit récessif : il ne participe au phénotype que s'il est à l'état homozygote

• 0//0 -> [groupe 0]

Si le phénotype lié à un génotype hétérozygote est un mélange des 2 phénotypes purs, on parle de co-dominance

Les gamètes

Les gamètes produits sont tous haploïdes, ils n'ont qu'un allèle de chaque gêne

Loi de Mendel

1. La répartition des allèles à la méiose est équiprobable et indépendante
2. La rencontre des gamètes à la fécondation est équiprobable et indépendante

On résume les différentes possibilités de rencontre dans un échiquier de croisement. Toutes les cases de résultats étant équiprobables, il y a 25% de chances de chaque résultat

Environ 6500 maladies « rares » pour environ la moitié, la cause est identifiée

• Environ 1 personne atteinte sur 2000

Souvent grave, invalidante, voire fatale. Pas de traitement, même si des essais de « thérapie génique » sont en cours

Mutation sur le gène CFTR

On connait plus de 1700 mutations différentes qui entrainent la mucoviscidose

Anémie de Fanconi

Prédisposition aux hémopathies et tumeurs solides. 15 gènes différents actuellement impliqués. On observe dans les cellules de ces patients de nombreuses recombinaisons entre les chromosomes (non homologues)

-> Toutes les protéines codées par ces gènes sont impliquées dans la détection et dans la réparation des cassures de l'ADN

2 stratégies:

• Si la mutation est déjà connue dans la famille, on la recherche en séquençant l'ADN du gène concerné (diagnostic direct)
• Si le patient est le premier malade d'une famille, on « casse » l'ADN artificiellement et on observe la réparation -> si défaillance, c'est un gène du groupe « Fanconi »

Laminopathies

Des mutations différentes du gène LMNA codant une lamine causent des maladies très différentes

• myopathie/cardiomyopathie
• Lipodystrophie
• Neuropathie périphérique
• Maladie systémique

Deux personnes porteuses de la méme mutation dans un gène donné ne vont pas forcément développer les mêmes symptômes. On parle d'expressivité variable. Une mutation de BRCA1 peut conduire à un cancer du sein, mais aussi à un cancer de l'ovaire (jusqu'à 60%), ou même un cancer du sein ET à un cancer de l'ovaire (ou aussi à pas de cancer du tout...) -> l'expressivité est variable

Pénétrance

Une mutation de BRCA1 ne conduit pas nécessairement à développer un cancer du sein : de 40 à 80% -> la pénétrance est incomplète. La pénétrance d'une mutation peut varier de 0% (aucun porteur de la mutation ne développe la maladie) à 100% (tous les porteurs de la mutations sont malades). On parle aussi de prédisposition génétique

ex: maladie des os de verre

la mutation est porté dans un gène qui est porté par un autosome, l'allèle muté est dominant sur l'allèle normal

La maladie de Charcot-Marie-Tooth est une neuropathie périphérique héréditaire, caractérisée par une dégénérescence progressive des nerfs moteurs dans les membres.

Des individus des 2 sexes sont touchés

• le gène en cause est porté par un autosome

Des individus sont touchés à toutes les générations, sans saut de génération, les malades sont plutôt fréquents

• l'allèle muté est probablement dominant

Toute personne malade possède soit un allèle sain et un allèle muté = est hétérozygote pour l'allèle muté), soit 2 allèles mutés (même si ces personnes ont peu de chances de survivre).

Exemple de maladie autosomique dominante

• Hypercholestérolémie familiale : maladie due à une anomalie du gène du récepteur pour le LDL cholestérol (19p13)
• Achondroplasie : nanisme dû à une mutation dans le gène FGFR3 (4p16.3)
• Ostéogenèse imparfaite : maladie avec fragilité osseuse due à une anomalie du collagène de type l
• Maladie de Huntington : maladie neurologique dégénérative de l'adulte due à une mutation dans le gène de la huntingtine (4p16)
• Maladie de Marfan : affection touchant notamment le squelette, l'oeil, les gros vaisseaux et due à des mutations dans le gène de la fibrilline 1 (15q21)
• Neurofibromatose : maladie pouvant associer de façon très variable des signes cutanés, des tumeurs nerveuses, des signes osseux, des difficultés d'apprentissage, gène NF1 (17q11)
• Sclérose tubéreuse de Bourneville
• Dystrophie myotonique de Steinert

Règles théoriques:

• La transmission est verticale, sans saut de génération, elle touche les hommes et les femmes
• Tout individu atteint porte au moins un allèle muté
• Un individu atteint a 50% de risque de transmission (à chaque grossesse)
• Un individu atteint a forcément au moins un parent atteint
• Un individu sain n'a pas de risque de transmettre la maladie : IL N'EXISTE PAS DE PORTEUR SAIN

Mutation dominante de novo

La mutation est survenue dans un gamète. Le risque de récidive pour un prochain enfant du couple est théoriquement très faible (mais pas nul). L'individu atteint a lui-même 50 % de risques de transmettre la mutation, et toutes les autres règles s'appliquent. Les mutations dominantes de novo sont favorisées par un âge paternel avancé

pénétrance incomplète et expressivité variable viennent souvent perturber ce schéma simple !

exemple de la béta-thalassémie

La mutation est dans un gène qui est porté par un autosome. L'allèle normal est dominant sur l'allèle muté: un exemplaire muté du gène ne suffit pas à entrainer la maladie

-> Parent « porteur » sain: Pas de symptômes et peuvent avoir un enfant malade (1/4)

Des individus des 2 sexes sont touchés

• le gène en cause est porté par un autosome

Des générations ne sont pas touchées, il peut y avoir des sauts de génération De plus, des parents sains peuvent avoir un enfant atteint. Les malades sont plutôt rares dans la famille

• l'allèle muté est probablement récessif

A partir de ce postulat, on peut dire que

• Toute personne malade possède obligatoirement 2 allèles mutés (= est homozygote pour l'allèle muté)
• Tous les individus non atteints sont soit hétérozygotes pour l'allèle muté, soit homozygotes sains

Exemple de maladie autosomique récéssive

• Mucoviscidose : maladie AR la plus fréquente en Europe, due à des mutations dans le gène CFTR (7q31)
• Maladies de l'hémoglobine (thalassémies, drépanocytose)
• Albinisme
• Surdités, cécités
• La plupart des maladies métaboliques (phénylcétonurie, maladie de Pompe, fucosidose, maladies lysosomales...)

Règle théorique

• La transmission est indépendante du sexe et peut sauter des générations (existence de porteurs sains)
• Les sujets atteints naissent de parents sains mais tous les deux hétérozygotes pour l'allèle muté avec certitude
• Le risque de transmission des 2 allèles mutés est de 25 % à chaque grossesse (1/4, facteur à multiplier dans le calcul du risque)
• Le risque de transmission d'un individu sain n'est pas nul, mais est fonction de son génotype
• Un individu atteint transmet forcément un allèle muté

Loi de Hardy-Weinberg

Il existe donc pour les maladies à transmission récessive des porteurs sains dans la population... La fréquence de la maladie que l'on observe dans la population reflète le risque qu'une personne prise au hasard soit porteuse saine de l'allèle muté

• obligatoirement, la fréquence des hétérozygotes est >>> à la fréquence des malades (homozygotes)

Ex. pour une fréquence de maladie de 1/2500, la fréquence de l'allèle muté est de 1/25 (1/25 X 1/25 X ¼ = 1/2500)

Pour observer une fréquence de 1/2500 d'apparition d'une maladie récessive, il faut qu'un adulte sur 25 soit porteur !!!

=> La consanguinité augmente le risque de maladie récéssive

ex: myopathie de Duchenne

Le gène en cause est sur le chromosome X. Les filles sont très rarement malades

Il existe une forme d'anémie se caractérisant par une destruction trop rapide des hématies. Il s'agit d'une anomalie génétique se traduisant par une absence en G6PD, enzyme intervenant dans le métabolisme glucidique de l'hématie.

Seuls des garçons sont touchés

• le gène en cause est probablement porté par le gonosome X

Des générations ne sont pas touchées, il peut y avoir des sauts de génération

• l'allèle muté est probablement récessif

Le mode de transmission est dit RECESSIF LIE A L'X

Tous les garçons malades ont hérités d'un X muté

Tous les garçons non malades ne sont pas mutés

Les filles peuvent être porteuses saines

Les filles malades sont très rares (elles ont 2 X mutés)

Exemple maladie récéssive lié à l'X

• Hémophilie A : maladie due à l'absence du facteur VIII de coagulation (Xq27)
• Hémophilie B : maladie due à l'absence du facteur IX de coagulation (Xq27)
• Myopathie de Duchenne : maladie musculaire entraînant une atteinte progressive de pratiquement tous les muscles (Xp21)
• Daltonisme : confusion de perception des couleurs (Xq27)
• Déficit en G6PD : déficit enzymatique en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, enzyme du globule rouge (Xq27)

-> Risque de transmission

Une femme hétérozygote a

• Un risque sur deux d'avoir un garçon atteint (soit un risque global de 1/4)
• Un risque sur deux d'avoir une fille conductrice

Un garçon sain n'a pas de risque de transmettre la maladie. Descendance d'un homme atteint

• Toutes les filles sont conductrices
• Tous les garçons sont sains

Les femmes transmettent à la moitié de leurs enfants, garçons ou filles

Les hommes transmettent à toutes leurs filles et à aucun de leurs fils

Exemple maladie dominante lié à l'X

• Syndrome de l'X fragile : cause très fréquente de retard mental causé par des mutations du gène FMR1 (Xq27.3)
• Déficit en ornithine transcarbamylase : déficit enzymatique dans le cycle de l'urée (Xp11)