Instabilité génomique et épigénétique

3 catégories :

• Instabilité nucléotidique : augmentation de fréquence de substitutions de bases, délétions, insertions
• Instabilité micro satellitaire : défaut des gènes de réparation des mésappariements ? expansion et répétition de séquences courtes de nucléotides « microsatellites »
• Instabilité chromosomique : modification de structure et de nombre

1. Instabilité nucléotidique:

G et C en Gly et Arg

Origines :

• Erreurs de réplication
• Altérations du système de réparation de l’ADN

Clinique :

• Xeroderma pigmentosum (XPC, ERCC2, DDB2) " Cancers cutanés"
• Polypose adénomateuse familiale (MYH) " Cancers colique"

2.Instabilité microsatellitaire (MSI) :

Microsatellites:

• Séquences d’ADN répétitives 1 à 6 paires de bases
• Ubiquitaires dans le génome
• Longueur propre à chaque individu

MSI < défauts du système de mésappariement de l’ADN

• Gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
• Délétions/ insertions aléatoires
• Expansion des microsatellites
• Phénotype hypermutable

15 % des cancers coliques

3.Instabilité chromosomique :

• Forme proéminente d’instabilité génomique des cellules tumorales (90% des cancers)
• Survenue lors des divisions cellulaires
• Instabilité caryotypique ? croissance simultanée de différents clones tumoraux => Hétérogénéité inter- et intra-tumorale
• Développement précoce lors de la tumorigenèse
• Mauvais pronostic

Gènes impliqués :

• Condensation et ségrégation des chromosomes
• Dysfonction des télomères
• Dommages de l’ADN
• Points de contrôle des fuseaux

3 théories ;

• Hypothèse « mutator phenotype » : augmentation du taux de mutations
• Modèle des dommages de l’ADN induits par les oncogènes
• Érosion des télomérases

4.Instabilité épigénétique

Épigénétique : modification du génome sans altération de la séquence de nucléotides

• Modifications des histones
• Méthylation de l’ADN
• Structure de la chromatine
• ARN non codant

Génétique <=> information

Epigénétique <=> instructions

Événements somatiques, réversibles

Perte d’expression de gènes induite par 10 événements épigénétiques pour une mutation